Belinostat, carboplatino e paclitaxel (BelCaP) rispetto a carboplatino e paclitaxel in pazienti con tumore di origine sconosciuta

Criterio di inclusione:

• Pazienti con CUP in cui il sito primario non era stato rivelato da anamnesi completa, esame obiettivo (incluso esame ginecologico se appropriato), tomografia computerizzata (TC) del torace, addome e pelvi, mammografia bilaterale (nelle donne con adenocarcinoma o carcinoma scarsamente differenziato ), esami di laboratorio di routine (conta completa delle cellule del sangue, elettroliti, analisi delle urine, test di funzionalità epatica e renale) e valutazione mirata di qualsiasi altra area sintomatica.
• Diagnosi patologica microscopica di adenocarcinoma (compreso scarsamente differenziato), carcinoma a cellule squamose o carcinoma scarsamente differenziato. I pazienti con carcinoma scarsamente differenziato devono avere colorazioni immunoistochimiche per confermare la diagnosi di carcinoma e per escludere altri tipi di tumore. Nota: i pazienti con una diagnosi istologica microscopica di "neoplasia scarsamente differenziata, non altrimenti classificata" non soddisfacevano i criteri di inclusione, a meno che la colorazione immunoistochimica non confermasse la diagnosi di carcinoma.
• Consenso firmato da un IRB ([Institutional Review Board])/IEC ([Comitato etico indipendente]) approvato ICF ([Modulo di consenso informato]).
• Almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST ([criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi]). Si noti che le lesioni target possono essere selezionate solo all'interno di aree precedentemente irradiate se si sono manifestate di recente o stanno chiaramente progredendo dopo l'irradiazione, come dimostrato dalla scansione ripetuta
• Performance status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
• Età ≥ 18 anni.
• Un test di gravidanza su siero o urina negativo per donne in età fertile. Le donne in postmenopausa devono essere state amenorroiche per ≥ 12 mesi per essere considerate non potenzialmente fertili.
• Potassio sierico entro il range di normalità.
• Stato della coagulazione accettabile: tempo di protrombina/rapporto internazionale normalizzato PT/INR ([rapporto internazionale normalizzato]) e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) o nell'intervallo terapeutico se in terapia anticoagulante.

• Funzionalità epatica, renale e del midollo osseo accettabile, inclusi i seguenti:

  1. Bilirubina ≤ 1,5 volte ULN (se erano presenti metastasi epatiche, era consentito ≤ 3 × ULN).
  2. Aspartato aminotransferasi/transaminasi sierica glutammica ossalacetica (AST/SGOT), alanina aminotransferasi/transaminasi sierica glutammico piruvica (ALT/SGPT) e fosfatasi alcalina ≤ 3 volte ULN (se erano presenti metastasi epatiche, era consentito ≤ 5 × ULN).
  3. Una stima della clearance della creatinina ≥ 45 mL/min utilizzando una formula appropriata (Appendice C, protocollo versione 1.0, Appendice 16.1.1), o clearance renale misurata dell'acido etilendiamminotetraacetico (EDTA) ≥ 45 mL/min.
  4. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 × 109/L, piastrine ≥ 100 × 109/L.
  5. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L (i pazienti con anemia cronica dovuta a una malattia di base e al suo trattamento potrebbero sottoporsi a trasfusioni di sangue prima del trattamento per soddisfare questo criterio).

Criteri di esclusione:

• Pazienti con sottoinsiemi ben riconosciuti di sito CUP in cui i trattamenti diretti verso un tipo di tumore definito, o la chirurgia, in alternativa la radioterapia, possono essere consigliati:
• Donne con adenocarcinoma che coinvolge solo i linfonodi ascellari.
• Donne con carcinoma sieroso papillare del peritoneo.
• Donne con adenocarcinoma con colorazione positiva per il recettore degli estrogeni (ER) o per il recettore del progesterone.
• Giovani uomini (<45 anni) con carcinoma scarsamente differenziato coerente con un tumore a cellule germinali extragonadici (carcinoma che coinvolge il mediastino o il retroperitoneo, o livelli elevati di beta-gonadotropina corionica umana o alfa-fetoproteina).
• Uomini con metastasi ossee e/o adenocarcinoma e PSA ([Antigene prostatico specifico]) anormalmente elevato nel plasma.
• Pazienti con carcinoma a cellule squamose che interessano solo i linfonodi cervicali o i linfonodi inguinali.
• Pazienti con carcinomi neuroendocrini determinati secondo le procedure standard di diagnosi patologica, comprese le macchie.
• Pazienti con malattia metastatica potenzialmente completamente resecabile o malattia che può essere trattata adeguatamente solo con la radioterapia.
• Pazienti con metastasi cerebrali o meningee. Si noti che i pazienti con metastasi cerebrali adeguatamente trattate, ad es. resecati chirurgicamente, o adeguatamente controllati dalla radioterapia, senza sintomi neurologici residui dovuti a metastasi e senza trattamento steroideo richiesto, potrebbero essere arruolati. In caso di sospetto clinico, devono essere eseguite indagini adeguate per escludere metastasi cerebrali o coinvolgimento meningeo.
• Precedente terapia antitumorale sistemica, inclusa la chemioterapia somministrata in associazione alla radioterapia per la sensibilizzazione, per CUP. Si noti che era consentita una precedente radioterapia o intervento chirurgico a condizione che il trattamento fosse completato almeno 4 settimane prima della randomizzazione.
• Trattamento con agenti sperimentali, inclusi agenti non antitumorali, nelle ultime 4 settimane prima della randomizzazione.
• Infezione grave attiva coesistente o qualsiasi condizione medica coesistente valutata dallo Sperimentatore come suscettibile di interferire con le procedure dello studio.
• Malattia cardiovascolare significativa (malattia cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association), infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi, angina instabile, aritmia instabile o necessità di terapia antiaritmica (uso di farmaci per controllare la frequenza cardiaca in pazienti con fibrillazione atriale era consentito, se in terapia stabile per almeno l'ultimo mese prima della randomizzazione e il farmaco non elencato come causa di Torsade de Points (Sezione 13.2, Appendice B, protocollo versione 1.0, Appendice 16.1.1), o evidenza di ischemia acuta all'ECG.
• Marcato prolungamento della linea di base dell'intervallo QT/QTc ([intervallo QT corretto]), cioè dimostrazione di un intervallo QTc > 450 millisecondi (ms); sindrome del QT lungo; l'uso richiesto di farmaci concomitanti che possono causare Torsade de Pointes (Sezione 13.2, Appendice B, protocollo versione 1.0, Appendice 16.1.1).
• Stato mentale alterato che preclude la comprensione del processo di consenso informato e/o il completamento delle necessarie procedure di studio.
• Storia di un precedente tumore maligno entro 5 anni ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanoma non metastatico o del carcinoma cervicale in situ. È consentita una precedente terapia sistemica per altri tumori maligni completata almeno 5 anni prima della randomizzazione.

Attuato con l'emendamento 2 (solo centri di studio in Francia): storia di un precedente tumore maligno, indipendentemente dal tempo trascorso dalla diagnosi/trattamento, ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanoma non metastatico o del carcinoma cervicale in situ.

• Ipersensibilità nota ai composti del platino o al paclitaxel o a qualsiasi componente dei farmaci in studio e incapacità di desensibilizzazione.
• Infezione nota da HIV o infezione attiva nota da epatite B o C.
• Neuropatia periferica ≥ Grado 2.
• Donne in gravidanza o in allattamento.
• Donne in età fertile e potenziale che non sono disposte a utilizzare una contraccezione efficace durante lo studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Pazienti di sesso maschile o pazienti di sesso maschile che hanno partner di sesso femminile in età fertile e potenziale che non sono disposti a utilizzare una contraccezione efficace durante lo studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I metodi di controllo delle nascite altamente efficaci sono definiti come quelli che determinano un basso tasso di fallimento (cioè meno dell'1% all'anno) se usati in modo coerente e corretto come impianti, iniettabili, contraccettivi orali combinati, alcuni dispositivi intrauterini, astinenza sessuale o vasectomizzazione compagno.
• Pazienti non affiliati alla previdenza sociale (solo centri di studio in Francia).
• Attuato con l'emendamento 1 (solo centri di studio in Danimarca): compromissione dell'udito valutata dallo sperimentatore come tale da non poter iniziare il trattamento con carboplatino.
• Attuato con l'emendamento 1 (solo centri di studio in Danimarca): tumori sanguinanti.