Belinostat, carboplatino y paclitaxel (BelCaP) en comparación con carboplatino y paclitaxel en pacientes con cáncer de origen primario desconocido

Criterios de inclusión:

• Pacientes con CUP donde el sitio primario no había sido revelado por historia clínica completa, examen físico (incluyendo examen ginecológico cuando fuera apropiado), tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen y pelvis, mamografía bilateral (en mujeres con adenocarcinoma o carcinoma pobremente diferenciado ), estudios de laboratorio de rutina (recuento completo de células sanguíneas, electrolitos, análisis de orina, pruebas de función hepática y renal) y evaluación dirigida de cualquier otra área sintomática.
• Diagnóstico anatomopatológico microscópico de luz de adenocarcinoma (incluido el pobremente diferenciado), carcinoma de células escamosas o carcinoma pobremente diferenciado. Los pacientes con carcinoma pobremente diferenciado deben tener tinciones inmunohistoquímicas para confirmar el diagnóstico de carcinoma y descartar otros tipos de tumores. Nota: los pacientes con un diagnóstico histológico microscópico de "neoplasia poco diferenciada, no clasificada de otro modo" no cumplían los criterios de inclusión, a menos que la tinción inmunohistoquímica confirmara el diagnóstico de carcinoma.
• Consentimiento firmado de un IRB ([Junta de revisión institucional])/IEC ([Comité de ética independiente]) aprobado ICF ([Formulario de consentimiento informado]).
• Al menos una lesión medible según criterios RECIST ([criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos]). Tenga en cuenta que las lesiones diana solo pueden seleccionarse dentro de áreas previamente irradiadas si surgen recientemente o progresan claramente después de la irradiación, como lo demuestra la exploración repetida.
• Estado funcional Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤ 2.
• Edad ≥ 18 años.
• Una prueba de embarazo en suero u orina negativa para mujeres en edad fértil. Las mujeres posmenopáusicas deben haber estado amenorreicas durante ≥ 12 meses para ser consideradas no fértiles.
• Potasio sérico dentro del rango normal.
• Estado de coagulación aceptable: tiempo de protrombina/índice normalizado internacional PT/INR ([índice normalizado internacional]) y tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤ 1,5 × límite superior normal (ULN) o en el rango terapéutico si se encuentra en tratamiento anticoagulante.

• Función hepática, renal y de la médula ósea aceptable, incluidos los siguientes:

  1. Bilirrubina ≤ 1,5 veces el ULN (si había metástasis hepáticas, entonces se permitía ≤ 3 × ULN).
  2. Aspartato aminotransferasa/transaminasa glutámico oxaloacética sérica (AST/SGOT), alanina aminotransferasa/transaminasa glutámico pirúvica sérica (ALT/SGPT) y fosfatasa alcalina ≤ 3 veces el ULN (si había metástasis hepáticas, entonces se permitía ≤ 5 × ULN).
  3. Un aclaramiento de creatinina estimado ≥ 45 ml/min usando una fórmula apropiada (Apéndice C, protocolo versión 1.0, Apéndice 16.1.1), o aclaramiento renal de ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) medido ≥ 45 ml/min.
  4. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L, plaquetas ≥ 100 × 109/L.
  5. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L (los pacientes con anemia crónica debida a una enfermedad subyacente y su tratamiento podrían recibir una transfusión de sangre antes del tratamiento para cumplir con este criterio).

Criterio de exclusión:

• A los pacientes con subgrupos bien reconocidos de sitio CUP en los que se pueden recomendar tratamientos dirigidos a un tipo de tumor definido, o cirugía, alternativamente radioterapia:
• Mujeres con adenocarcinoma que afecta solo a los ganglios linfáticos axilares.
• Mujeres con carcinoma seroso papilar del peritoneo.
• Mujeres con adenocarcinoma con tinción positiva para receptor de estrógeno (RE) o receptor de progesterona.
• Hombres jóvenes (< 45 años) con carcinoma pobremente diferenciado compatible con un tumor extragonadal de células germinales (carcinoma que afecta el mediastino o el retroperitoneo, o niveles elevados de gonadotropina coriónica humana beta o alfafetoproteína).
• Hombres con metástasis óseas y/o adenocarcinoma, y ​​PSA ([antígeno prostático específico]) anormalmente elevado en su plasma.
• Pacientes con carcinoma de células escamosas que afecta solo a los ganglios linfáticos cervicales oa los ganglios linfáticos inguinales.
• Pacientes con carcinomas neuroendocrinos determinados de acuerdo con los procedimientos estándar de diagnóstico patológico, incluidas las tinciones.
• Pacientes con enfermedad metastásica potencialmente completamente resecable, o enfermedad que puede tratarse adecuadamente solo con radioterapia.
• Pacientes con metástasis cerebrales o meníngeas. Tenga en cuenta que los pacientes con metástasis cerebrales tratadas adecuadamente, p. resecados quirúrgicamente, o controlados adecuadamente con radioterapia, sin síntomas neurológicos residuales debido a metástasis y sin necesidad de tratamiento con esteroides, podrían ser incluidos. Si hay sospecha clínica, se deben realizar investigaciones adecuadas para descartar metástasis cerebrales o compromiso meníngeo.
• Terapia antitumoral sistémica previa, incluida la quimioterapia administrada en asociación con radioterapia para la sensibilización, para CUP. Tenga en cuenta que se permitió la radioterapia o la cirugía previa siempre que el tratamiento se completara al menos 4 semanas antes de la aleatorización.
• Tratamiento con agentes en investigación, incluidos agentes no antitumorales, en las últimas 4 semanas antes de la aleatorización.
• Infección grave activa coexistente o cualquier condición médica coexistente evaluada por el investigador como probable que interfiera con los procedimientos del estudio.
• Enfermedad cardiovascular significativa (enfermedad cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association), infarto de miocardio en los últimos 6 meses, angina inestable, arritmia inestable o necesidad de terapia antiarrítmica (uso de medicamentos para controlar la frecuencia cardíaca en pacientes con fibrilación auricular estaba permitido, si tomaba medicación estable durante al menos el último mes antes de la aleatorización y la medicación no figuraba como causante de Torsade de Points (Sección 13.2, Apéndice B, protocolo versión 1.0, Apéndice 16.1.1), o evidencia de isquemia aguda en el ECG.
• Marcada prolongación inicial del intervalo QT/QTc ([intervalo QT corregido]), es decir, demostración de un intervalo QTc > 450 milisegundos (ms); Síndrome de QT largo; el uso requerido de medicación concomitante que pueda causar Torsade de Pointes (Sección 13.2, Apéndice B, protocolo versión 1.0, Apéndice 16.1.1).
• Alteración del estado mental que impide la comprensión del proceso de consentimiento informado y/o la finalización de los procedimientos necesarios del estudio.
• Antecedentes de una neoplasia maligna previa dentro de los 5 años, con la excepción de cáncer de piel no melanoma no metastásico o carcinoma de cuello uterino in situ. Terapia sistémica previa para otras neoplasias malignas completada al menos 5 años antes de que se permita la aleatorización.

Implementado con la enmienda 2 (solo centros de estudio en Francia): Antecedentes de una neoplasia maligna anterior, independientemente del tiempo transcurrido desde el diagnóstico/tratamiento, con la excepción del cáncer de piel no melanoma no metastásico o el carcinoma de cuello uterino in situ.

• Hipersensibilidad conocida a los compuestos de platino o paclitaxel, o cualquier componente de los medicamentos del estudio, e incapacidad para la desensibilización.
• Infección conocida por VIH o infección activa conocida por hepatitis B o C.
• Neuropatía periférica ≥ Grado 2.
• Hembras gestantes o lactantes.
• Mujeres en edad fértil y potencial que no estén dispuestas a usar métodos anticonceptivos efectivos durante el estudio y hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Pacientes masculinos o pacientes masculinos que tienen parejas femeninas en edad fértil y potencial que no están dispuestos a usar métodos anticonceptivos efectivos durante el estudio y hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Los métodos de control de la natalidad altamente efectivos se definen como aquellos que dan como resultado una baja tasa de fallas (es decir, menos del 1% por año) cuando se usan de manera constante y correcta, como implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados, algunos dispositivos intrauterinos, abstinencia sexual o vasectomía. compañero.
• Pacientes que no estén afiliados a la seguridad social (solo centros de estudio en Francia).
• Implementado con la enmienda 1 (solo centros de estudio en Dinamarca): Deficiencia auditiva evaluada por el investigador como de tal grado que no se puede iniciar el tratamiento con carboplatino.
• Implementado con la enmienda 1 (solo centros de estudio en Dinamarca): Tumores sangrantes.