Farmakokinetyka i bezpieczeństwo piperacyliny-tazobaktamu u noworodków

Procedury przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku

Pozwolenie rodzica/opiekuna Przed rozpoczęciem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem należy uzyskać podpisaną i opatrzoną datą świadomą zgodę oraz autoryzację HIPAA, które należy udokumentować w dokumentacji medycznej niemowlęcia. Po ustaleniu, że niemowlę spełnia wszystkie kryteria włączenia i żadnych kryteriów wykluczenia, niemowlęciu zostanie przydzielony numer identyfikacyjny podmiotu, który będzie używany w CRF podmiotu i zostanie uznany za zarejestrowany.

Badanie Administracji Leków

Przydział do grup terapeutycznych Niemowlęta spełniające kryteria otrzymają piperacylinę z tazobaktamem. Sugeruje się jednoczesne stosowanie aminoglikozydu. Rejestracja i dawka badanego leku będą podzielone według GA i PNA. Po dostarczeniu informacji o rejestracji kwalifikującego się niemowlęcia zostanie przydzielone przypisanie dawkowania i numer pacjenta. Jeśli niemowlęciu zostanie przypisany badany lek i numer, ale nie otrzyma badanego leku, numer podmiotu nie zostanie ponownie użyty. Powód niepodania dawki pacjentowi zostanie odnotowany w formularzu opisu przypadku (CRF).

Dawkowanie:

Niemowlęta <32 tygodnia ciąży po urodzeniu

< 14 dni PNA 100 mg/kg Q8

>=14 tygodni PNA 100 mg/kg Q6

Niemowlęta ≥32 tygodnia ciąży po urodzeniu

< 14 dni PNA 100 mg/kg Q6

>=14 dni PNA 100 mg/kg Q6

Wydawanie badanego leku Farmaceuta w każdym ośrodku przygotuje i wyda badany lek. Badany lek będzie wydawany przez aptekę w strzykawkach o odpowiednim rozmiarze i podawany za pomocą pompy strzykawkowej z szybkością obliczoną na podstawie masy ciała niemowląt w kilogramach (kg) zgodnie z lokalnymi standardami opieki, ale z docelową infuzją produktu powyżej 30 minuty. Bezpośrednio po podaniu badanego leku przewody infuzyjne zostaną przepłukane zgodnie z protokołem jednostkowym.

Piperacyliny z tazobaktamem nie należy mieszać ani fizycznie dodawać do roztworów zawierających inne leki. Fiolki do infuzji piperacyliny z tazobaktamem będą rekonstytuowane i przechowywane zgodnie z ulotką dołączoną do opakowania i wymogami lokalnych aptek. Produkty lecznicze do podawania pozajelitowego należy przed podaniem obejrzeć pod kątem obecności cząstek stałych i przebarwień, jeśli pozwala na to roztwór i opakowanie.

Dawkowanie niemowląt otrzymujących piperacylinę z tazobaktamem zgodnie z lokalnymi standardami opieki Po włączeniu niemowlęcia do badania, stężenia farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym można wyznaczyć po czwartej, piątej lub szóstej dawce piperacyliny z tazobaktamem. Dawki te mogą obejmować zarówno dawki piperacyliny z tazobaktamem przed badaniem, jak i dawki podawane po uzyskaniu zgody, „w trakcie badania”, jeśli dawka i odstępy między kolejnymi dawkami piperacyliny z tazobaktamem pozostają takie same. Jeśli pacjent otrzyma < 4 dawki piperacyliny-tazobaktamu podczas badania w czasie pobierania próbek farmakokinetycznych w stanie stacjonarnym, ≥ 4 dawki (dawki przed badaniem + dawki badane) piperacyliny-tazobaktamu należy odnotować w CRF Study Drug Administration.

Inne metody leczenia przeciwdrobnoustrojowego Zachęca się badaczy do jednoczesnego podawania niemowlętom aminoglikozydów. Stosowanie innych środków przeciwdrobnoustrojowych (wankomycyna, leki przeciwgrzybicze) może być podane zgodnie z lokalnymi standardami opieki. Zgodnie z tym protokołem zostanie podanych maksymalnie 6 dawek badanej piperacyliny-tazobaktamu. Dodatkowe dawki piperacyliny z tazobaktamem lub inne środki przeciwbakteryjne mogą być podawane zgodnie ze standardami opieki, ale nie będą rejestrowane w CRF badania.

Procedury według wizyty

Procedury podawania leków przed badaniem (dzień badania 0)

Następujące procedury zostaną zakończone przed podaniem badanego leku:

A. Przegląd kryteriów włączenia/wyłączenia przed zapisaniem niemowlęcia b. Uzyskaj podpisaną i opatrzoną datą świadomą zgodę/zgodę HIPAA. C. Zbierz dane demograficzne i historię medyczną d. Wykonaj pełne badanie fizykalne, e. Uzyskaj i zapisz wagę niemowlęcia i wagę dawki leku w celu obliczenia odpowiedniej dawki badanego leku, jeśli różni się ona od rzeczywistej wagi f. Zapisać wyniki z laboratoriów hematologicznych i chemii surowicy, jeśli zostały uzyskane w ciągu 72 godzin przed włączeniem do badania, zgodnie z lokalnymi standardami opieki. Użyj wartości laboratoryjnych najbliższych rejestracji, jeśli było wiele testów.

1. Laboratoria hematologiczne będą obejmować: hematokryt, hemoglobinę, liczbę białych krwinek z różnicowaniem i liczbę płytek krwi.
2. Skład chemiczny surowicy będzie obejmował glukozę, kreatyninę, azot mocznikowy we krwi, transaminazy asparaginianowe (AST), transaminazę alaninową (ALT), fosfatazę alkaliczną, bilirubinę całkowitą i bezpośrednią, sód, potas, chlorki, wapń, magnez, białko całkowite i albuminę.

G. Odnotować wyniki sterylnych posiewów płynów ustrojowych (krew, mocz, płyn mózgowo-rdzeniowy, płyn otrzewnowy) uzyskanych w ramach standardowej opieki klinicznej w ciągu 72 godzin przed podaniem badanego leku. Rejestrować posiewy moczu tylko wtedy, gdy zostały uzyskane przez sterylne cewnikowanie lub aspirację nadłonową.

H. Udokumentuj przyjmowane jednocześnie leki w ciągu 72 godzin przed podaniem badanego leku.

Procedury podczas podawania badanego leku (dni badania 1-2)

A. Zapisać czas infuzji badanego leku przed uzyskaniem próbek PK – obejmuje to czas rozpoczęcia/zakończenia infuzji oraz podaną ilość b. Oceń i zapisz zdarzenia niepożądane od czasu podania pierwszej dawki badanego leku. C. Oceń i zapisz SAE od czasu podania pierwszej dawki badanego leku. D. Należy odnotować wszystkie jednocześnie podawane środki przeciwdrobnoustrojowe i wazopresyjne, np. Pobrać krew do analizy PK (Załącznik 2) f. Zanotuj wynik oceny laboratorium klinicznego uzyskany zgodnie z lokalnymi standardami opieki raz dziennie podczas przyjmowania badanego leku.

1. Testy hematologiczne będą obejmować: hematokryt, hemoglobinę, liczbę białych krwinek z różnicowaniem i liczbę płytek krwi.
2. Skład chemiczny surowicy będzie obejmował glukozę, kreatyninę, azot mocznikowy we krwi, transaminazy asparaginianowe (AST), transaminazę alaninową (ALT), fosfatazę alkaliczną, bilirubinę całkowitą i bezpośrednią, sód, potas, chlorki, wapń, magnez, białko całkowite i albuminę.

G. Zapisz wyniki posiewów ze sterylnych płynów ustrojowych (krew, mocz, płyn mózgowo-rdzeniowy, płyn otrzewnowy lub jakikolwiek inny sterylny płyn ustrojowy) zgodnie ze standardami postępowania. Rejestrować posiewy moczu tylko wtedy, gdy zostały uzyskane przez sterylne cewnikowanie lub aspirację nadłonową.

Procedury po podaniu badanego leku

1. Oceń i zapisz zdarzenia niepożądane (AE) przez 72 godziny po ostatniej dawce badanego leku
2. Ocenić i zapisać poważne zdarzenia niepożądane (SAE) przez 7 dni po ostatniej dawce badanego leku

Bezpieczeństwo

Zdarzenia niepożądane

AE okresu sprawozdawczego będą rejestrowane od momentu wyrażenia świadomej zgody do 72 godzin po ostatniej dawce badanego leku w przypadku innych niż SAE i do 7 dni po ostatniej dawce badanego leku w przypadku SAE. Każde zdarzenie niepożądane, które wystąpi między momentem uzyskania świadomej zgody a początkową dawką badania, które uważa się za związane z procedurą określoną w protokole, musi zostać zgłoszone.

Procedury oceny, rejestrowania i zgłaszania AE Przez cały czas trwania badania badacz będzie ściśle monitorował każdego uczestnika pod kątem klinicznych objawów nietolerancji leku i monitorował wszystkie uzyskane klinicznie wartości laboratoryjne pod kątem laboratoryjnych dowodów AE. Zdarzenia niepożądane niewyjaśnione chorobą podstawową niemowlęcia, które wystąpiły w trakcie badania, zostaną szczegółowo opisane w odpowiednich CRF i będą obserwowane aż do ustąpienia lub ustabilizowania się. Wszystkie SAE zostaną zgłoszone monitorowi medycznemu badania w ciągu 24 godzin.

Opis zdarzenia niepożądanego będzie zawierał opis zdarzenia, datę rozpoczęcia, datę zakończenia, intensywność, jeśli była poważna, oraz związek z badanym lekiem. Badacz musi zweryfikować te informacje.

Badacz jest odpowiedzialny za ocenę związku z badanym lekiem.

Objętość krwi do testów laboratoryjnych PK i bezpieczeństwa

Objętość próbki krwi zostanie zminimalizowana przez:

Pomiary laboratoryjne hematologii i chemii będą rejestrowane z laboratoriów wybranych jako standard opieki i nie będą pobierane wyłącznie na potrzeby tego badania.

Zastosowany zostanie ograniczony schemat pobierania próbek PK, tak aby od każdego osobnika pobrać łącznie nie więcej niż 0,8 ml krwi (4 próbki) do analizy PK.

Metody statystyczne

Definicje i populacje do analizy Wszystkie niemowlęta otrzymujące piperacylinę-tazobaktam zostaną poddane analizie. Te niemowlęta będą stanowić populację do analizy bezpieczeństwa, a jeśli zostaną uzyskane jakiekolwiek próbki PK, ich krew zostanie oceniona w analizie PK.

Dane demograficzne Statystyki opisowe, takie jak liczba obserwacji, średnia, mediana, 95% przedział ufności, odchylenie standardowe, błąd standardowy, minimum i maksimum zostaną przedstawione w podziale na grupy dla zmiennych ciągłych (takich jak wiek, waga itp.). Inne statystyki opisowe, takie jak liczby, proporcje i/lub procenty, zostaną przedstawione według grupy dawkowania w celu podsumowania dyskretnych zmiennych (takich jak rasa, płeć, wskaźniki sukcesu, wskaźniki śmiertelności itp.) Podsumowana zostanie liczba niemowląt ukończonych i przerwanych przedwcześnie z badania oraz przyczyny przerwania badania. Charakterystyka demograficzna i wyjściowa zostaną podsumowane według grup. Zmienne obejmują rasę, wiek, płeć i wybrane zmienne kliniczne zarejestrowane przed rozpoczęciem badania leku.

7.4 Farmakokinetyka

Oszacowane zostaną następujące parametry PK:

1. Klirens ogólnoustrojowy (CL)
2. Objętość dystrybucji (Vd)
3. maksymalne stężenie (Cmax), czas przy maksymalnym stężeniu (Tmax), pole pod krzywą (AUC0-Τ), Ke i okres półtrwania (t1/2)
4. Stosunek stężenia piperacyliny do tazobaktamu w płynie mózgowo-rdzeniowym/osoczu
5. Stosunek stężeń aspiratu dotchawiczego/piperacyliny w osoczu do tazobaktamu
6. Stosunek stężenia piperacyliny do tazobaktamu w ślinie/osoczu
7. Stosunek stężeń piperacyliny do tazobaktamu w moczu/osoczu

Parametry PK i MIC zostaną wykorzystane do oszacowania parametrów farmakodynamicznych ekspozycji (czas powyżej MIC). Stosując analizę PK z rzadkim pobieraniem próbek, parametry (klirens, Vd) zostaną oszacowane dla każdej z kolejnych kohort. Profile stężeń piperacyliny-tazobaktamu w osoczu w czasie zostaną przedstawione w formie tabelarycznej i graficznej według pacjentów, grup wiekowych i poziomów dawkowania. Zbadany zostanie związek między stężeniami w osoczu i/lub parametrami farmakokinetycznymi a czynnikami demograficznymi (masa ciała, wiek ciążowy, wiek pourodzeniowy), ciężkością choroby, toksycznością i jednocześnie podawanymi lekami. Przeprowadzona zostanie analiza potencjalnych związków między lekiem a ekspozycją na lek oraz wynikającą z tego odpowiedzią dotyczącą skuteczności i/lub bezpieczeństwa.

Wielkość próbki Wielkość próbki została zaprojektowana w celu oceny farmakokinetyki wielokrotnej dawki piperacyliny z tazobaktamem u młodych niemowląt. Co najmniej 4 niemowlęta zostaną zapisane w każdej z kohort GA/PNA. Niemowlęta zostaną włączone w celu zapewnienia, że ​​w każdej kohorcie zostanie włączonych co najmniej 4 niemowląt z ≥3 próbkami PK nadającymi się do oceny.