Farmakokinetikk og sikkerhet for Piperacillin-tazobactam hos nyfødte

Prosedyrer før mottak av første dose studiemedisin

Tillatelse fra foreldre/foresatte Før oppstart av en studierelatert prosedyre, må et signert og datert informert samtykke og HIPAA-autorisasjon innhentes og dokumenteres i spedbarnets journal. Når det er fastslått at spedbarnet oppfyller alle inklusjonskriterier og ingen eksklusjonskriterier, vil spedbarnet bli tildelt et emneidentifikasjonsnummer som vil bli brukt på forsøkspersonens CRF og vil bli ansett som registrert.

Studer Drug Administration

Tildeling til terapigrupper Spedbarn som oppfyller kravene vil motta piperacillin-tazobactam. Samtidig bruk av et aminoglykosid anbefales. Påmelding og studiemedikamentdose vil bli stratifisert etter GA og PNA. Etter at registreringsinformasjon for det kvalifiserte spedbarnet er gitt, vil doseringstildelingen og emnenummeret bli tildelt. Dersom et spedbarn får tildelt et studiemedikament og et nummer, men ikke får studiemiddel, vil ikke fagnummeret bli brukt igjen. Årsaken til ikke å dosere forsøkspersonen vil bli notert på saksrapportskjemaet (CRF).

Dosering:

Spedbarn <32 ukers svangerskap ved fødselen

< 14 dager PNA 100 mg/kg Q8

>=14 uker PNA 100 mg/kg Q6

Spedbarn ≥32 ukers svangerskap ved fødselen

< 14 dager PNA 100 mg/kg Q6

>=14 dager PNA 100 mg/kg Q6

Dispensering av studielegemiddel Farmasøyten på hvert sted vil klargjøre og dispensere studiemedikamentet. Studiemedikamentet vil bli dispensert av apoteket i passende sprøyter og administrert via en sprøytepumpe med en hastighet beregnet basert på spedbarnets kroppsvekt i kilogram (kg) per lokal pleiestandard, men med et mål om å infusjonere produktet over 30 minutter. Umiddelbart etter administrering av studiemedikamentet vil infusjonsslangen skylles i henhold til enhetsprotokollen.

Piperacillin-tazobactam skal ikke blandes med eller fysisk tilsettes oppløsninger som inneholder andre legemidler. Infusjonsglass med piperacillin-tazobactam vil bli rekonstituert og lagret i henhold til pakningsvedlegget og lokale apotekkrav. Parenterale legemidler bør inspiseres visuelt for partikler og misfarging før administrering, når oppløsning og beholder tillater det.

Dosering for spedbarn som får piperacillin-tazobactam i henhold til lokal behandlingsstandard Når et spedbarn er registrert i studien, kan steady state PK-nivåer trekkes etter den 4., 5. eller 6. dosen av piperacillin-tazobactam. Disse dosene kan inkludere både doser av piperacillin-tazobactam før studien og doser etter samtykke, "på studie", dersom doseringen og doseringsintervallet for piperacillin-tazobactam forblir det samme. Hvis en forsøksperson mottar < 4 doser piperacillin-tazobactam i studien på tidspunktet for steady state PK-prøvetaking, bør ≥ 4 doser (førstudiedoser + på studiedoser) av piperacillin-tazobactam registreres på studielegemiddeladministrasjonens CRF.

Andre antimikrobielle behandlinger Etterforskere oppfordres til å gi spedbarn samtidig aminoglykosidbehandling. Bruk av andre antimikrobielle midler (vancomycin, soppdrepende midler) kan gis i henhold til lokale standarder for behandling. Maksimalt 6 doser av piperacillin-tazobactam i studien vil bli administrert under denne protokollen. Ytterligere doser piperacillin-tazobactam eller andre antimikrobielle midler kan administreres i henhold til standard behandling, men vil ikke bli registrert på studie-CRF.

Prosedyrer ved besøk

Legemiddeladministrasjonsprosedyrer før studien (studiedag 0)

Følgende prosedyrer vil bli fullført før administrasjon av studiemedisin:

en. Gjennomgang av inkluderings-/ekskluderingskriterier før spedbarnsregistrering b. Få signert og datert informert samtykke/HIPAA-samtykke. c. Samle inn demografiske data og medisinsk historie d. Utfør en fullstendig fysisk undersøkelse e. Skaff og registrer spedbarnsvekt og medisindoseringsvekt for beregning av passende studiemedikamentdose hvis forskjellig fra faktisk vekt f. Registrer resultater fra hematologi- og serumkjemilaboratorier hvis de er oppnådd innen 72 timer før påmelding i samsvar med lokale standarder for omsorg. Bruk laboratorieverdiene nærmest påmelding hvis det har vært flere tester.

1. Hematologiske laboratorier vil omfatte: hematokrit, hemoglobin, antall hvite blodlegemer med differensial, og antall blodplater.
2. Serumkjemi vil inkludere glukose, kreatinin, blod urea nitrogen, aspartat transaminaser (AST), alanin transaminase (ALT), alkalisk fosfatase, total og direkte bilirubin, natrium, kalium, klorid, kalsium, magnesium, totalt protein og albumin.

g. Registrer resultater av sterile kroppsvæskekulturer (blod, urin, cerebrospinalvæske, peritonealvæske) oppnådd som standard klinisk behandling i løpet av 72 timer før studiemedikamentadministrasjon. Registrer urinkulturer kun hvis de er oppnådd ved steril kateterisering eller suprapubisk aspirasjon.

h. Dokumenter samtidig medisinering i løpet av de 72 timene før studiemedikamentadministrasjon.

Prosedyrer under studien medikamentadministrasjon (studiedag 1–2)

en. Registrer studiemedikamenttidspunktet for infusjon før PK-prøvene innhentes - dette inkluderer start/stopptider for infusjon og gitt mengde. Vurder og noter AE-er fra tidspunktet for den første dosen av studiemedikamentet. c. Vurder og noter SAE fra tidspunktet for den første dosen av studiemedikamentet. d. Registrer alle samtidige antimikrobielle midler og vasopressorer administrert f. Samle blod for PK-analyse (vedlegg 2) f. Registrer resultat for kliniske laboratorievurderinger oppnådd i henhold til lokal behandlingsstandard én gang daglig mens du er på studiemedisin.

1. Hematologiske analyser vil inkludere: hematokrit, hemoglobin, antall hvite blodlegemer med differensial, og antall blodplater.
2. Serumkjemi vil inkludere glukose, kreatinin, blod urea nitrogen, aspartat transaminaser (AST), alanin transaminase (ALT), alkalisk fosfatase, total og direkte bilirubin, natrium, kalium, klorid, kalsium, magnesium, totalt protein og albumin.

g. Registrer resultatene av kulturer fra sterile kroppsvæsker (blod, urin, cerebrospinalvæske, peritonealvæske eller annen steril kroppsvæske) som oppnådd i henhold til standarden for omsorg. Registrer urinkulturer kun hvis de er oppnådd ved steril kateterisering eller suprapubisk aspirasjon.

Prosedyrer etter studiemedisinadministrasjon

1. Vurder og noter bivirkninger (AE) i 72 timer etter siste dose av studiemedikamentet
2. Vurder og noter alvorlige bivirkninger (SAE) i 7 dager etter siste dose av studiemedikamentet

Sikkerhet

Uønskede hendelser

Bivirkninger i rapporteringsperioden vil bli registrert fra tidspunktet for informert samtykke til 72 timer etter siste dose av studiemedikament for ikke-SAE-er og til 7 dager etter siste dose av studiemedikament for SAE. Eventuelle bivirkninger som oppstår mellom tidspunktet informert samtykke er innhentet og startdosen av studien, som anses relatert til en protokollspesifisert prosedyre, må rapporteres.

Prosedyrer for å vurdere, registrere og rapportere bivirkninger Gjennom hele studiens varighet vil etterforskeren overvåke hvert enkelt individ nøye for kliniske bevis på legemiddelintoleranse og overvåke alle klinisk oppnådde laboratorieverdier for laboratoriebevis for bivirkninger. Bivirkninger som ikke er forklart av spedbarnets underliggende sykdom, som oppstår i løpet av studien, vil bli rapportert i detalj på de aktuelle CRF-ene og følges til det er opphørt eller til det blir stabilt. Alle SAE-er vil bli rapportert til studiens medisinske monitor innen 24 timer.

Beskrivelsen av AE vil inkludere beskrivelse av hendelse, startdato, stoppdato, intensitet, hvis den var alvorlig, og forholdet til studiemedikamentet. Etterforskeren må bekrefte denne informasjonen.

Utforskeren er ansvarlig for å vurdere forhold til studiemedisin.

Blodvolum for PK og sikkerhetslaboratorietester

Blodprøvevolumet vil bli minimert ved:

Hematologi- og kjemilaboratorietiltak vil bli registrert fra laboratorier som er tegnet som standardbehandling og vil ikke bli tatt strengt for formålet med denne studien.

Et begrenset PK-prøvetakingsskjema vil bli brukt slik at det ikke oppnås mer enn totalt 0,8 ml blod (4 prøver) fra hvert individ for PK-analyse.

Statistiske metoder

Definisjoner og populasjoner for analyse Alle spedbarn som får piperacillin-tazobactam vil bli analysert. Disse spedbarnene vil utgjøre populasjonen for sikkerhetsanalysen, og hvis noen PK-prøver blir tatt, vil blodet deres bli evaluert i PK-analysen.

Demografi Beskrivende statistikk som antall observasjoner, gjennomsnitt, median, 95 % konfidensintervall, standardavvik, standardfeil, minimum og maksimum vil bli presentert gruppevis for kontinuerlige variabler (som alder, vekt osv.). Annen beskrivende statistikk som antall, proporsjoner og/eller prosenter vil bli presentert etter doseringsgruppe for å oppsummere diskrete variabler (som rase, kjønn, suksessrater, dødelighet, etc.) Antall spedbarn fullførte og avbrutt tidlig fra studien, og årsakene til seponering, vil bli oppsummert. Demografiske og grunnlinjekarakteristikker vil bli oppsummert etter gruppe. Variabler inkluderer rase, alder, kjønn og utvalgte kliniske variabler registrert før oppstart av studiemedikamentet.

7.4 Farmakokinetikk

Følgende PK-parametere vil bli estimert:

1. Systemisk klarering (CL)
2. Distribusjonsvolum (Vd)
3. maksimal konsentrasjon (Cmax), tid ved maksimal konsentrasjon (Tmax), areal under kurven (AUC0-Τ), Ke og halveringstid (t1/2)
4. CSF/plasma piperacillin-tazobactam konsentrasjonsforhold
5. Endotrakealt aspirat/plasma piperacillin-tazobactam konsentrasjonsforhold
6. Spytt/plasma piperacillin-tazobactam konsentrasjonsforhold
7. Urin/plasma piperacillin-tazobactam konsentrasjonsforhold

PK-parametrene og MIC vil bli brukt til å estimere farmakodynamiske eksponeringsparametre (tid over MIC). Ved å bruke sparsom prøvetaking PK-analyse, vil parametere (clearance, Vd) bli estimert for følgende hver av kohortene. Plasmakonsentrasjoner-tidsprofilene til piperacillin-tazobactam vil bli presentert i tabellform og grafisk etter emne, alderskohort og doseringsnivå. Sammenhengen mellom plasmakonsentrasjoner og/eller farmakokinetiske parametere med demografiske faktorer (vekt, svangerskapsalder, postnatal alder), sykdomsgrad, toksisitet og samtidig administrerte medisiner vil bli undersøkt. Analyse av potensielle forhold mellom legemiddel og eksponering hos forsøkspersoner og den resulterende effekt og/eller sikkerhetsrespons vil bli utført.

Prøvestørrelse Prøvestørrelsen er utformet for å vurdere multidose PK av piperacillin-tazobactam hos små spedbarn. Minst 4 spedbarn vil bli registrert i hver av GA/PNA-kohortene. Spedbarn vil bli registrert for å sikre at minst 4 spedbarn med ≥3 evaluerbare PK-prøver blir registrert i hver kohort.