新生児におけるピペラシリン-タゾバクタムの薬物動態と安全性

治験薬の初回投与を受ける前の手順

親/保護者の許可 研究関連の手順を開始する前に、署名と日付が記入されたインフォームド コンセントと HIPAA 承認を取得し、乳児の医療記録に記録する必要があります。 乳児がすべての包含基準を満たし、除外基準を満たさないと判断されると、乳児には被験者のCRFで使用される被験者識別番号が割り当てられ、登録されたと見なされます。

治験薬投与

治療グループへの割り当て 資格を満たす乳児は、ピペラシリン-タゾバクタムを受け取ります。アミノグリコシドの併用が推奨されます。 登録および治験薬の投与量は、GAおよびPNAによって階層化されます。 適格な乳児の登録情報が提供された後、投与量の割り当てと被験者番号が割り当てられます。 乳児に治験薬と番号が割り当てられているが、治験薬を受け取らない場合、被験者番号は再び使用されません。 被験者に投与しない理由は、症例報告書 (CRF) に記載されます。

投薬:

出生時妊娠32週未満の乳児

< 14 日 PNA 100 mg/kg Q8

>=14 週間 PNA 100 mg/kg Q6

出生時妊娠32週以上の乳児

< 14 日 PNA 100 mg/kg Q6

>=14 日 PNA 100 mg/kg Q6

治験薬の調剤 各施設の薬剤師が治験薬を調剤・調剤します。 治験薬は、適切なサイズの注射器で薬局によって調剤され、シリンジポンプを介して、現地の標準的なケアごとに乳児の体重（kg）に基づいて計算された速度で投与されますが、30を超える製品の注入を目標としています分。 治験薬の投与直後に、輸液チューブをユニットプロトコルに従ってフラッシュします。

ピペラシリン-タゾバクタムは、他の薬物を含む溶液と混合したり、物理的に追加したりしないでください. ピペラシリン-タゾバクタムの注入バイアルは、添付文書および地域の薬局の要件に従って再構成および保管されます。 非経口医薬品は、溶液と容器が許す限り、投与前に粒子状物質と変色がないか目視検査する必要があります。

地域の標準治療に従ってピペラシリン-タゾバクタムを投与されている乳児の投与 乳児が研究に登録されると、ピペラシリン-タゾバクタムの 4 回目、5 回目、または 6 回目の投与後に定常状態の PK レベルが得られます。 これらの用量には、ピペラシリン-タゾバクタムの投与量と投与間隔が同じままである場合、ピペラシリン-タゾバクタムの研究前用量と同意後の「研究中」の用量の両方が含まれる場合があります。 被験者が定常状態の PK サンプリング時に試験中のピペラシリン-タゾバクタムを 4 回未満投与された場合、ピペラシリン-タゾバクタムの 4 回以上の投与（試験前の投与量 + 試験の投与量）を治験薬管理局の CRF に記録する必要があります。

その他の抗菌治療 治験責任医師は、乳児にアミノグリコシド療法を併用するよう勧められています。 他の抗菌剤（バンコマイシン、抗真菌剤）の使用は、地域の標準治療に従って行われる場合があります。 研究中のピペラシリン-タゾバクタムの最大6回の投与は、このプロトコルの下で投与されます。 追加用量のピペラシリン-タゾバクタムまたはその他の抗菌薬は、標準治療に従って投与される場合がありますが、研究 CRF には記録されません。

来院による手続き

試験前の薬物投与手順（試験 0 日目）

以下の手順は、治験薬の投与前に完了します。

a.幼児登録前の包含/除外基準の見直し b. 署名と日付を記入したインフォームド コンセント/HIPAA の同意を取得します。 c. 人口統計データおよび病歴を収集する ｄ． 完全な身体検査を行う e.実際の体重と異なる場合、適切な治験薬投与量を計算するために、乳児の体重と投薬体重を取得して記録する ｆ． 現地の標準的なケアに従って、登録前の 72 時間以内に得られた場合は、血液学および血清化学検査室からの結果を記録します。 複数のテストがあった場合は、登録に最も近い検査室の値を使用してください。

1. 血液検査室には、ヘマトクリット、ヘモグロビン、分画付き白血球数、血小板数が含まれます。
2. 血清化学には、グルコース、クレアチニン、血中尿素窒素、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）、アラニントランスアミナーゼ（ALT）、アルカリホスファターゼ、総ビリルビンおよび直接ビリルビン、ナトリウム、カリウム、塩化物、カルシウム、マグネシウム、総タンパク質、およびアルブミンが含まれます。

g.治験薬投与の 72 時間前に標準的な臨床ケアとして得られた無菌体液培養 (血液、尿、CSF、腹水) の結果を記録します。 無菌カテーテル法または恥骨吸引によって得られた場合にのみ、尿培養を記録します。

h.治験薬投与の 72 時間前に併用薬を記録します。

治験薬投与中の手順（治験1～2日目）

a. ＰＫサンプルが得られる前に、治験薬の注入のタイミングを記録する－これには、注入の開始／停止時間および与えられた量が含まれる ｂ． 治験薬の初回投与時から AE を評価し、記録します。 c. 治験薬の初回投与時からの SAE を評価し、記録します。 d. 同時に投与されたすべての抗菌剤および昇圧剤を記録する ｅ． ＰＫ分析のために血液を採取する（付録２） ｆ． 治験薬を服用している間、1 日 1 回、現地の標準治療に従って得られた臨床検査評価の結果を記録します。

1. 血液学アッセイには、ヘマトクリット、ヘモグロビン、分画付き白血球数、および血小板数が含まれます。
2. 血清化学には、グルコース、クレアチニン、血中尿素窒素、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）、アラニントランスアミナーゼ（ALT）、アルカリホスファターゼ、総ビリルビンおよび直接ビリルビン、ナトリウム、カリウム、塩化物、カルシウム、マグネシウム、総タンパク質、およびアルブミンが含まれます。

g.標準治療に従って得られた無菌体液 (血液、尿、CSF、腹水、またはその他の無菌体液) からの培養結果を記録します。 無菌カテーテル法または恥骨吸引によって得られた場合にのみ、尿培養を記録します。

治験薬投与後の手順

1. 治験薬の最終投与後 72 時間の有害事象 (AE) を評価して記録する
2. 治験薬の最終投与後 7 日間、重篤な有害事象 (SAE) を評価して記録する

安全性

有害事象

報告期間 AE は、インフォームド コンセントの時点から非 SAE の場合は治験薬の最終投与後 72 時間まで、SAE の場合は治験薬の最終投与の 7 日後まで記録されます。 インフォームド コンセントが得られてから試験の初回投与までの間に発生した AE は、プロトコルで指定された手順に関連すると考えられ、報告する必要があります。

有害事象の評価、記録、および報告の手順 研究期間中、治験責任医師は、薬物不耐症の臨床的証拠について各被験者を綿密に監視し、臨床的に得られたすべての有害物質の実験的証拠について実験値を監視します。 研究の過程で発生した乳児の基礎疾患によって説明されない AE は、適切な CRF で詳細に報告され、解決するまで、または安定するまで追跡されます。 すべての SAE は、24 時間以内に研究の医療モニターに報告されます。

有害事象の説明には、事象の説明、開始日、停止日、強度、重篤であった場合、治験薬との関係が含まれます。 調査員はこの情報を確認する必要があります。

治験責任医師は、治験薬との関係を評価する責任があります。

PK および安全性実験室試験用の血液量

血液サンプルの量は、次の方法で最小限に抑えられます。

血液学および化学検査室の措置は、標準治療として抽出された検査室から記録され、この研究の目的のために厳密に抽出されることはありません。

ＰＫ分析のために各被験者から合計０．８ｍＬ以下の血液（４サンプル）しか得られないように、制限されたＰＫサンプリングスキームが採用される。

統計的方法

分析のための定義と母集団 ピペラシリン-タゾバクタムを投与されたすべての乳児が分析されます。 これらの乳児は、安全性分析の母集団を構成し、PK サンプルが取得された場合、その血液は PK 分析で評価されます。

人口統計 観測数、平均、中央値、95% 信頼区間、標準偏差、標準誤差、最小値、最大値などの記述統計量が、連続変数 (年齢、体重など) のグループ別に表示されます。 カウント、比率、および/またはパーセンテージなどのその他の記述統計は、個別の変数 (人種、性別、成功率、死亡率など) を要約するために、投薬グループごとに表示されます。 研究を完了し、研究を早期に中止した幼児の数、および中止の理由を要約する。 人口統計学的およびベースラインの特徴は、グループごとに要約されます。 変数には、治験薬の開始前に記録された人種、年齢、性別、および選択された臨床変数が含まれます。

7.4 薬物動態

次の PK パラメータが推定されます。

1. 全身クリアランス (CL)
2. 流通量（Vd）
3. 最大濃度 (Cmax)、最大濃度での時間 (Tmax)、曲線下面積 (AUC0-T)、Ke および半減期 (t1/2)
4. CSF/血漿ピペラシリン-タゾバクタム濃度比
5. 気管内吸引物/血漿ピペラシリン-タゾバクタム濃度比
6. 唾液/血漿ピペラシリン-タゾバクタム濃度比
7. 尿/血漿ピペラシリン-タゾバクタム濃度比

PK パラメータと MIC を使用して、暴露の薬力学的パラメータ (MIC を超える時間) を推定します。 スパース サンプリング PK 分析を使用して、パラメーター (クリアランス、Vd) は、次の各コホートについて推定されます。 ピペラシリン-タゾバクタムの血漿濃度-時間プロファイルは、被験者、年齢コホート、および投与レベルごとに表およびグラフ形式で表示されます。 血漿中濃度および/または PK パラメータと、人口統計学的要因 (体重、妊娠期間、出生後年齢)、疾患の重症度、毒性、および同時投与された薬物との関係が調査されます。 薬物と被験体の暴露との潜在的な関係の分析、および結果として生じる有効性および/または安全性の反応が行われます。

サンプルサイズ サンプルサイズは、幼児におけるピペラシリン-タゾバクタムの反復投与 PK を評価するように設計されています。 GA / PNAコホートのそれぞれに少なくとも4人の乳児が登録されます。 幼児は、評価可能なPKサンプルが3つ以上ある少なくとも4人の幼児が各コホートに登録されるように登録されます。