Farmakokinetik og sikkerhed af Piperacillin-tazobactam hos nyfødte

Procedurer før modtagelse af første dosis af undersøgelseslægemidlet

Forældre-/værgetilladelse Inden påbegyndelse af enhver undersøgelsesrelateret procedure skal et underskrevet og dateret informeret samtykke og HIPAA-godkendelse indhentes og dokumenteres i spædbarnets journal. Når det er blevet fastslået, at spædbarnet opfylder alle inklusionskriterier og ingen udelukkelseskriterier, vil spædbarnet blive tildelt et emneidentifikationsnummer, som vil blive brugt på forsøgspersonens CRF'er og vil blive betragtet som tilmeldt.

Undersøg lægemiddeladministration

Tildeling til terapigrupper Spædbørn, der opfylder berettigelsen, vil modtage piperacillin-tazobactam. Samtidig brug af et aminoglykosid anbefales. Tilmelding og studielægemiddeldosis vil blive stratificeret efter GA og PNA. Efter tilmeldingsoplysninger for det berettigede spædbarn er givet, vil doseringstildelingen og emnenummeret blive tildelt. Hvis et spædbarn får tildelt et forsøgslægemiddel og et nummer, men ikke får forsøgslægemiddel, vil emnenummeret ikke blive brugt igen. Årsagen til ikke at dosere forsøgspersonen vil blive noteret på case-rapportskemaet (CRF).

Dosering:

Spædbørn <32 ugers graviditet ved fødslen

< 14 dage PNA 100 mg/kg Q8

>=14 uger PNA 100 mg/kg Q6

Spædbørn ≥32 ugers svangerskab ved fødslen

< 14 dage PNA 100 mg/kg Q6

>=14 dage PNA 100 mg/kg Q6

Dispensering af undersøgelseslægemiddel Apoteket på hvert sted vil forberede og dispensere undersøgelseslægemidlet. Studielægemidlet vil blive dispenseret af apoteket i passende størrelse sprøjter og administreret via en sprøjtepumpe med en hastighed beregnet baseret på spædbørns kropsvægt i kilogram (kg) pr. lokal plejestandard, men med et mål om at infundere produktet over 30 minutter. Umiddelbart efter administration af studielægemidlet skylles infusionsslangen i henhold til enhedsprotokollen.

Piperacillin-tazobactam bør ikke blandes med eller fysisk tilsættes opløsninger, der indeholder andre lægemidler. Infusionshætteglas med piperacillin-tazobactam vil blive rekonstitueret og opbevaret i henhold til indlægssedlen og lokale apotekskrav. Parenterale lægemidler bør inspiceres visuelt for partikler og misfarvning før administration, når opløsning og beholder tillader det.

Dosering til spædbørn, der får piperacillin-tazobactam i henhold til lokal plejestandard. Når et spædbarn er optaget i undersøgelsen, kan steady state PK-niveauer udtages efter den 4., 5. eller 6. dosis af piperacillin-tazobactam. Disse doser kan omfatte både præ-studie doser af piperacillin-tazobactam og post-samtykke, "on-study", doser, hvis doseringen og doseringsintervallet for piperacillin-tazobactam forbliver det samme. Hvis en forsøgsperson modtager < 4 doser piperacillin-tazobactam i undersøgelsen på tidspunktet for steady state PK-prøvetagning, skal ≥ 4 doser (før-undersøgelsesdoser + på undersøgelsesdoser) af piperacillin-tazobactam registreres på studiemedicinsk administrations-CRF.

Andre antimikrobielle behandlinger Efterforskere opfordres til at give spædbørn samtidig aminoglykosidbehandling. Brug af andre antimikrobielle midler (vancomycin, svampedræbende midler) kan gives i henhold til lokal plejestandard. Maksimalt 6 doser af piperacillin-tazobactam i undersøgelsen vil blive administreret under denne protokol. Yderligere doser piperacillin-tazobactam eller andre antimikrobielle stoffer kan administreres efter standardbehandling, men vil ikke blive registreret på undersøgelses-CRF'er.

Procedurer ved besøg

Forundersøgelsesprocedurer til lægemiddeladministration (studiedag 0)

Følgende procedurer vil blive gennemført før administration af studielægemidlet:

en. Gennemgang af inklusions-/eksklusionskriterier før spædbørnsindskrivning b. Indhent underskrevet og dateret informeret samtykke/HIPAA-samtykke. c. Indsaml demografiske data og sygehistorie d. Udfør en fuldstændig fysisk undersøgelse e. Indhent og registrer spædbarnsvægt og medicindoseringsvægt til beregning af passende studielægedosis, hvis den er forskellig fra den faktiske vægt f. Registrer resultater fra hæmatologi- og serumkemi-laboratorier, hvis de opnås inden for 72 timer før tilmelding i overensstemmelse med lokal plejestandard. Brug laboratorieværdierne tættest på tilmelding, hvis der har været flere tests.

1. Hæmatologiske laboratorier vil omfatte: hæmatokrit, hæmoglobin, antal hvide blodlegemer med differential og blodpladetal.
2. Serumkemi vil omfatte glucose, kreatinin, blodurinstofnitrogen, aspartattransaminaser (AST), alanintransaminase (ALT), alkalisk fosfatase, total og direkte bilirubin, natrium, kalium, chlorid, calcium, magnesium, totalt protein og albumin.

g. Registrer resultater af sterile kropsvæskekulturer (blod, urin, cerebrospinalvæske, peritonealvæske) opnået som standard klinisk behandling i de 72 timer forud for administration af studielægemidlet. Optag kun urinkulturer, hvis de opnås ved steril kateterisering eller suprapubisk aspiration.

h. Dokumenter samtidig medicin i de 72 timer før studiets lægemiddeladministration.

Procedurer under studiets lægemiddeladministration (studiedage 1-2)

en. Registrer studiets lægemiddeltidspunkt for infusion, før PK-prøverne tages - dette inkluderer start-/stoptider for infusion og givet mængde b. Vurder og optag AE'er fra tidspunktet for den første dosis af undersøgelseslægemidlet. c. Vurder og noter SAE'er fra tidspunktet for den første dosis af undersøgelseslægemidlet. d. Registrer alle samtidige antimikrobielle stoffer og vasopressorer administreret f. Saml blod til PK-analyse (bilag 2) f. Registrer resultat for kliniske laboratorievurderinger opnået i henhold til lokal plejestandard én gang dagligt, mens du var på studielægemidlet.

1. Hæmatologiske analyser vil omfatte: hæmatokrit, hæmoglobin, antal hvide blodlegemer med differential og blodpladetal.
2. Serumkemi vil omfatte glucose, kreatinin, blodurinstofnitrogen, aspartattransaminaser (AST), alanintransaminase (ALT), alkalisk fosfatase, total og direkte bilirubin, natrium, kalium, chlorid, calcium, magnesium, totalt protein og albumin.

g. Registrer resultaterne af kulturer fra sterile kropsvæsker (blod, urin, cerebrospinalvæske, peritonealvæske eller enhver anden steril kropsvæske) som opnået efter plejestandard. Optag kun urinkulturer, hvis de opnås ved steril kateterisering eller suprapubisk aspiration.

Procedurer efter Study Drug Administration

1. Vurder og noter bivirkninger (AE'er) i 72 timer efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
2. Vurder og noter alvorlige bivirkninger (SAE'er) i 7 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet

Sikkerhed

Uønskede hændelser

Rapporteringsperiodens AE'er vil blive registreret fra tidspunktet for informeret samtykke indtil 72 timer efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet til ikke-SAE'er og indtil 7 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet til SAE'er. Enhver AE, der opstår mellem det tidspunkt, hvor informeret samtykke er opnået, og den indledende dosis af undersøgelsen, der anses for at være relateret til en protokol specificeret procedure, skal rapporteres.

Procedurer til vurdering, registrering og rapportering af AE'er Under hele undersøgelsens varighed vil investigator nøje overvåge hvert individ for kliniske tegn på lægemiddelintolerance og overvåge alle klinisk opnåede laboratorieværdier for laboratoriebevis for AE'er. AE'er, der ikke er forklaret af spædbarnets underliggende sygdom, som opstår i løbet af undersøgelsen, vil blive rapporteret i detaljer på de relevante CRF'er og fulgt indtil opløsning eller indtil den bliver stabil. Alle SAE'er vil blive rapporteret til undersøgelsens medicinske monitor inden for 24 timer.

Beskrivelsen af ​​AE vil omfatte en beskrivelse af hændelsen, startdatoen, stopdatoen, intensiteten, hvis den var alvorlig, og forholdet til undersøgelseslægemidlet. Efterforskeren skal verificere disse oplysninger.

Investigator er ansvarlig for at vurdere forholdet til undersøgelsesmedicin.

Blodvolumen til PK og sikkerhedslaboratorietest

Blodprøvevolumen vil blive minimeret ved:

Hæmatologiske og kemilaboratoriemålinger vil blive registreret fra laboratorier, der er tegnet som standardbehandling, og vil ikke blive trukket udelukkende til formålet med denne undersøgelse.

Der vil blive anvendt et begrænset PK-prøveskema, således at der ikke opnås mere end i alt 0,8 ml blod (4 prøver) fra hvert individ til PK-analyse.

Statistiske metoder

Definitioner og populationer til analyse Alle spædbørn, der får piperacillin-tazobactam, vil blive analyseret. Disse spædbørn vil udgøre populationen til sikkerhedsanalysen, og hvis der opnås PK-prøver, vil deres blod blive evalueret i PK-analysen.

Demografi Beskrivende statistik såsom antal observationer, middelværdi, median, 95 % konfidensinterval, standardafvigelse, standardfejl, minimum og maksimum vil blive præsenteret efter gruppe for kontinuerlige variable (såsom alder, vægt osv.). Andre beskrivende statistikker såsom antal, proportioner og/eller procenter vil blive præsenteret efter dosisgruppe for at opsummere diskrete variabler (såsom race, køn, succesrater, dødelighed osv.) Antallet af spædbørn, der er afsluttet og afbrudt tidligt fra studiet, og årsagerne til afbrydelsen vil blive opsummeret. Demografiske karakteristika og baseline karakteristika vil blive opsummeret efter gruppe. Variabler inkluderer race, alder, køn og udvalgte kliniske variabler registreret før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet.

7.4 Farmakokinetik

Følgende PK-parametre vil blive estimeret:

1. Systemisk clearance (CL)
2. Distributionsvolumen (Vd)
3. maksimal koncentration (Cmax), tid ved maksimal koncentration (Tmax), areal under kurven (AUC0-Τ), Ke og halveringstid (t1/2)
4. CSF/plasma piperacillin-tazobactam koncentrationsforhold
5. Endotracheal aspirat/plasma piperacillin-tazobactam koncentrationsforhold
6. Spyt/plasma piperacillin-tazobactam koncentrationsforhold
7. Urin/plasma piperacillin-tazobactam koncentrationsforhold

PK-parametrene og MIC vil blive brugt til at estimere farmakodynamiske eksponeringsparametre (tid over MIC). Ved hjælp af sparsom prøvetagning PK-analyse vil parametre (clearance, Vd) blive estimeret for følgende hver af kohorterne. Plasmakoncentrations-tidsprofilerne for piperacillin-tazobactam vil blive præsenteret i tabelform og grafisk form efter emne, alderskohorte og dosisniveau. Forholdet mellem plasmakoncentrationer og/eller farmakokinetiske parametre med demografiske faktorer (vægt, gestationsalder, postnatal alder), sygdommens sværhedsgrad, toksicitet og samtidig administreret medicin vil blive undersøgt. Analyse af potentielle sammenhænge mellem lægemiddel og eksponering hos forsøgspersoner og den resulterende effekt og/eller sikkerhedsrespons vil blive udført.

Prøvestørrelse Prøvestørrelsen er designet til at vurdere flerdosis PK af piperacillin-tazobactam hos små spædbørn. Mindst 4 spædbørn vil blive tilmeldt hver af GA/PNA-kohorterne. Spædbørn vil blive tilmeldt for at sikre, at mindst 4 spædbørn med ≥3 evaluerbare PK-prøver er tilmeldt hver kohorte.