Farmacocinética e Segurança da Piperacilina-tazobactam em Neonatos

Procedimentos antes do recebimento da primeira dose do medicamento do estudo

Permissão dos Pais/Responsáveis ​​Antes do início de qualquer procedimento relacionado ao estudo, um consentimento informado assinado e datado e uma autorização da HIPAA devem ser obtidos e documentados no prontuário médico da criança. Assim que for determinado que a criança atende a todos os critérios de inclusão e nenhum critério de exclusão, a criança receberá um número de identificação de indivíduo que será usado nos CRFs do indivíduo e será considerado matriculado.

Estudo de Administração de Medicamentos

Designação para grupos de terapia Os bebês que atendem à elegibilidade receberão piperacilina-tazobactam. Sugere-se o uso concomitante de um aminoglicosídeo. A inscrição e a dose do medicamento do estudo serão estratificadas por GA e PNA. Depois que as informações de inscrição para o bebê elegível forem fornecidas, a atribuição de dosagem e o número do indivíduo serão alocados. Se um bebê receber um medicamento do estudo e um número, mas não receber o medicamento do estudo, o número do sujeito não será usado novamente. A razão para não dosar o sujeito será anotada no formulário de relato de caso (CRF).

Dosagem:

Lactentes <32 semanas de gestação ao nascimento

< 14 dias PNA 100 mg/kg Q8

>=14 semanas PNA 100 mg/kg Q6

Lactentes ≥32 semanas de gestação ao nascimento

< 14 dias PNA 100 mg/kg Q6

>=14 dias PNA 100 mg/kg Q6

Dispensação do Medicamento do Estudo O farmacêutico em cada local preparará e dispensará o medicamento do estudo. O medicamento do estudo será dispensado pela farmácia em seringas de tamanho apropriado e administrado por meio de uma bomba de seringa a uma taxa calculada com base no peso corporal dos bebês em quilogramas (kg) de acordo com o padrão local de atendimento, mas com o objetivo de infundir o produto acima de 30 minutos. Imediatamente após a administração do medicamento do estudo, o tubo de infusão será lavado de acordo com o protocolo da unidade.

A piperacilina-tazobactam não deve ser misturada ou fisicamente adicionada a soluções que contenham outros medicamentos. Os frascos de infusão de piperacilina-tazobactam serão reconstituídos e armazenados de acordo com a bula e os requisitos da farmácia local. Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas e descoloração antes da administração, sempre que a solução e o recipiente permitirem.

Dosagem para lactentes recebendo piperacilina-tazobactam de acordo com o padrão local de tratamento Uma vez que um lactente é incluído no estudo, os níveis de PK em estado estacionário podem ser determinados após a 4ª, 5ª ou 6ª dose de piperacilina-tazobactam. Essas doses podem incluir doses pré-estudo de piperacilina-tazobactam e doses pós-consentimento, 'no estudo', se a dosagem e o intervalo de dosagem de piperacilina-tazobactam permanecerem os mesmos. Se um indivíduo receber < 4 doses de piperacilina-tazobactam no estudo no momento da amostragem farmacocinética em estado estacionário, ≥ 4 doses (doses pré-estudo + nas doses de estudo) de piperacilina-tazobactam devem ser registradas no CRF da Administração de Medicamentos do Estudo.

Outros tratamentos antimicrobianos Os investigadores são encorajados a fornecer aos bebês terapia concomitante com aminoglicosídeos. O uso de outros agentes antimicrobianos (vancomicina, antifúngicos) pode ser administrado de acordo com o padrão de atendimento local. Um máximo de 6 doses de piperacilina-tazobactam em estudo serão administradas sob este protocolo. Doses adicionais de piperacilina-tazobactam ou outros antimicrobianos podem ser administradas de acordo com o padrão de atendimento, mas não serão registradas nos CRFs do estudo.

Procedimentos por Visita

Procedimentos de Administração de Medicamentos Pré-Estudo (Dia de Estudo 0)

Os seguintes procedimentos serão concluídos antes da administração do medicamento do estudo:

a. Revisão dos Critérios de Inclusão/Exclusão antes da inscrição infantil b. Obtenha o consentimento informado/consentimento HIPAA assinado e datado. c. Coletar dados demográficos e histórico médico d. Realizar um exame físico completo e. Obtenha e registre o peso do bebê e o peso da dosagem do medicamento para cálculo da dose apropriada do medicamento do estudo, se for diferente do peso real f. Registre os resultados dos laboratórios de hematologia e química do soro, se obtidos dentro de 72 horas antes da inscrição, de acordo com o padrão local de atendimento. Use os valores de laboratório mais próximos da inscrição se houver vários testes.

1. Os laboratórios de hematologia incluirão: hematócrito, hemoglobina, contagem de glóbulos brancos com diferencial e contagem de plaquetas.
2. A química do soro incluirá glicose, creatinina, nitrogênio ureico no sangue, aspartato transaminases (AST), alanina transaminase (ALT), fosfatase alcalina, bilirrubina total e direta, sódio, potássio, cloreto, cálcio, magnésio, proteína total e albumina.

g. Registre os resultados das culturas de fluidos corporais estéreis (sangue, urina, líquido cefalorraquidiano, líquido peritoneal) obtidos como tratamento clínico padrão nas 72 horas anteriores à administração do medicamento do estudo. Registre as culturas de urina somente se obtidas por cateterismo estéril ou aspiração suprapúbica.

h. Documente as medicações concomitantes nas 72 horas anteriores à administração do medicamento do estudo.

Procedimentos durante a administração do medicamento do estudo (dias de estudo 1-2)

a. Registre o tempo de infusão do medicamento do estudo antes de obter as amostras farmacocinéticas - isso inclui os horários de início/parada da infusão e a quantidade administrada b. Avalie e registre os EAs desde o momento da primeira dose do medicamento do estudo. c. Avalie e registre SAEs desde o momento da primeira dose do medicamento do estudo. d. Registre todos os antimicrobianos e vasopressores administrados concomitantemente e. Coletar sangue para análise farmacocinética (Apêndice 2) f. Registre o resultado para avaliações laboratoriais clínicas obtidas de acordo com o padrão local de atendimento uma vez ao dia durante o uso do medicamento em estudo.

1. Os ensaios de hematologia incluirão: hematócrito, hemoglobina, contagem de glóbulos brancos com diferencial e contagem de plaquetas.
2. A química do soro incluirá glicose, creatinina, nitrogênio ureico no sangue, aspartato transaminases (AST), alanina transaminase (ALT), fosfatase alcalina, bilirrubina total e direta, sódio, potássio, cloreto, cálcio, magnésio, proteína total e albumina.

g. Registre os resultados das culturas de fluidos corporais estéreis (sangue, urina, líquido cefalorraquidiano, líquido peritoneal ou qualquer outro fluido corporal estéril) obtidos de acordo com o padrão de atendimento. Registre as culturas de urina somente se obtidas por cateterismo estéril ou aspiração suprapúbica.

Procedimentos após a Administração do Medicamento do Estudo

1. Avaliar e registrar eventos adversos (EAs) por 72 horas após a última dose do medicamento em estudo
2. Avalie e registre eventos adversos graves (SAEs) por 7 dias após a última dose do medicamento em estudo

Segurança

Eventos adversos

Período de relatório Os EAs serão registrados a partir do momento do consentimento informado até 72 horas após a última dose do medicamento do estudo para não SAEs e até 7 dias após a última dose do medicamento do estudo para SAEs. Qualquer EA que ocorra entre o momento em que o consentimento informado é obtido e a dose inicial do estudo, que seja considerado relacionado a um procedimento especificado no protocolo, deve ser relatado.

Procedimentos para avaliar, registrar e relatar EAs Ao longo da duração do estudo, o investigador monitorará de perto cada indivíduo quanto à evidência clínica de intolerância ao medicamento e monitorará todos os valores laboratoriais obtidos clinicamente quanto à evidência laboratorial de EAs. Os EAs não explicados pela doença subjacente do bebê que ocorrerem durante o estudo serão relatados detalhadamente nos CRFs apropriados e acompanhados até a resolução ou até que se torne estável. Todos os SAEs serão relatados ao monitor médico do estudo dentro de 24 horas.

A descrição do EA incluirá descrição do evento, data de início, data de término, intensidade, se foi grave e relação com o medicamento do estudo. O investigador deve verificar esta informação.

O investigador é responsável por avaliar a relação com a medicação do estudo.

Volume de sangue para PK e testes laboratoriais de segurança

O volume da amostra de sangue será minimizado por:

As medidas laboratoriais de hematologia e química serão registradas de laboratórios selecionados como padrão de atendimento e não serão coletadas estritamente para o propósito deste estudo.

Um esquema limitado de amostragem de PK será empregado de modo que não seja obtido mais do que um total de 0,8 mL de sangue (4 amostras) de cada indivíduo para análise de PK.

Métodos estatísticos

Definições e populações para análise Todos os lactentes que recebem piperacilina-tazobactam serão analisados. Essas crianças irão compor a população para a análise de segurança, e se alguma amostra PK for obtida, seu sangue será avaliado na análise PK.

Demografia Estatísticas descritivas como número de observações, média, mediana, intervalo de confiança de 95%, desvio padrão, erro padrão, mínimo e máximo serão apresentadas por grupo para variáveis ​​contínuas (como idade, peso etc.). Outras estatísticas descritivas, como contagens, proporções e/ou porcentagens, serão apresentadas por grupo de dosagem para resumir variáveis ​​discretas (como raça, sexo, taxas de sucesso, taxas de mortalidade, etc.) O número de bebês concluídos e descontinuados precocemente do estudo e os motivos da descontinuação serão resumidos. As características demográficas e de linha de base serão resumidas por grupo. As variáveis ​​incluem raça, idade, sexo e variáveis ​​clínicas selecionadas registradas antes do início do medicamento em estudo.

7.4 Farmacocinética

Os seguintes parâmetros PK serão estimados:

1. Depuração Sistêmica (CL)
2. Volume de distribuição (Vd)
3. concentração máxima (Cmax), tempo na concentração máxima (Tmax), área sob a curva (AUC0-Τ), Ke e meia-vida (t1/2)
4. Proporção de concentração de piperacilina-tazobactam LCR/plasma
5. Taxa de concentração de aspirado endotraqueal/plasma piperacilina-tazobactam
6. Proporção de concentração saliva/plasma de piperacilina-tazobactam
7. Proporção de concentração de piperacilina-tazobactam urina/plasma

Os parâmetros PK e MIC serão utilizados para estimar os parâmetros farmacodinâmicos de exposição (tempo acima da MIC). Usando a análise PK de amostragem esparsa, os parâmetros (clearance, Vd) serão estimados para cada uma das coortes a seguir. Os perfis de concentrações plasmáticas-tempo de piperacilina-tazobactam serão apresentados em forma de tabela e gráfico por indivíduo, coorte de idade e nível de dosagem. Será investigada a relação entre as concentrações plasmáticas e/ou parâmetros farmacocinéticos com fatores demográficos (peso, idade gestacional, idade pós-natal), gravidade da doença, toxicidade e medicações coadministradas. A análise das relações potenciais entre a droga e a exposição em indivíduos e a eficácia resultante e/ou resposta de segurança serão conduzidas.

Tamanho da amostra O tamanho da amostra é projetado para avaliar PK de dose múltipla de piperacilina-tazobactam em lactentes jovens. Pelo menos 4 bebês serão inscritos em cada uma das coortes GA/PNA. Os bebês serão inscritos para garantir que pelo menos 4 bebês com ≥3 amostras PK avaliáveis ​​sejam inscritos em cada coorte.