Farmakokinetika a bezpečnost piperacilinu-tazobaktamu u novorozenců

Postupy před obdržením první dávky studovaného léku

Povolení rodičů/zákonných zástupců Před zahájením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií je třeba získat podepsaný a datovaný informovaný souhlas a povolení HIPAA a zdokumentovat je ve zdravotním záznamu dítěte. Jakmile se určí, že dítě splňuje všechna kritéria pro zařazení a žádná kritéria pro vyloučení, bude dítěti přiděleno identifikační číslo subjektu, které bude použito v CRF subjektu a bude považováno za zapsané.

Studujte administraci léčiv

Zařazení do terapeutických skupin Kojenci splňující způsobilost dostanou piperacilin-tazobaktam. Doporučuje se současné užívání aminoglykosidů. Zařazení a dávka studovaného léku budou stratifikovány podle GA a PNA. Poté, co budou poskytnuty informace o zápisu vhodného kojence, bude přiděleno dávkování a číslo subjektu. Pokud je dítěti přiděleno studované léčivo a číslo, ale neobdrží studované léčivo, nebude číslo subjektu znovu použito. Důvod nepodání dávky subjektu bude uveden ve formuláři kazuistiky (CRF).

Dávkování:

Kojenci <32 týdnů těhotenství při narození

< 14 dní PNA 100 mg/kg Q8

>=14 týdnů PNA 100 mg/kg Q6

Kojenci ≥32 týdnů těhotenství při narození

< 14 dní PNA 100 mg/kg Q6

>=14 dní PNA 100 mg/kg Q6

Výdej studovaného léku Lékárník na každém místě připraví a vydá studovaný lék. Studovaný lék bude vydávat lékárna v injekčních stříkačkách vhodné velikosti a podávat pomocí injekční pumpy rychlostí vypočtenou na základě tělesné hmotnosti kojence v kilogramech (kg) na místní standardní péči, ale s cílem infuze produktu přes 30 minut. Ihned po podání studovaného léku se infuzní hadička propláchne podle protokolu jednotky.

Piperacilin-tazobaktam by se neměl míchat s roztoky obsahujícími jiná léčiva ani do nich fyzicky přidávat. Infuzní lahvičky piperacilinu-tazobaktamu budou rekonstituovány a uchovávány podle příbalového letáku a požadavků místní lékárny. Parenterální léčivé přípravky by měly být před podáním vizuálně zkontrolovány na přítomnost částic a změnu barvy, kdykoli to roztok a nádoba dovolí.

Dávkování pro kojence, kteří dostávají piperacilin-tazobaktam podle místního standardu péče Jakmile je dítě zařazeno do studie, mohou být hladiny PK v ustáleném stavu odebírány po 4., 5. nebo 6. dávce piperacilin-tazobaktamu. Tyto dávky mohou zahrnovat jak dávky piperacilinu-tazobaktamu před studií, tak dávky „při studii“ po udělení souhlasu, pokud dávkování a interval mezi dávkami piperacilinu-tazobaktamu zůstávají stejné. Pokud subjekt dostane < 4 dávky piperacilinu-tazobaktamu během studie v době odběru vzorků PK v ustáleném stavu, ≥ 4 dávky (dávky před studií + na studijních dávkách) piperacilinu-tazobaktamu by měly být zaznamenány do CRF Study Drug Administration.

Jiná antimikrobiální léčba Zkoušejícím se doporučuje, aby kojenci poskytovali souběžnou léčbu aminoglykosidy. Použití jiných antimikrobiálních látek (vankomycin, antimykotika) může být podáváno podle místní standardní péče. Podle tohoto protokolu bude podáno maximálně 6 dávek studovaného piperacilinu-tazobaktamu. Další dávky piperacilinu-tazobaktamu nebo jiných antimikrobiálních látek mohou být podávány podle standardní péče, ale nebudou zaznamenány do studovaných CRF.

Procedury při návštěvě

Postupy podávání léků před studiem (den studie 0)

Před podáním studovaného léku budou dokončeny následující postupy:

A. b. Přezkoumání kritérií pro zařazení/vyloučení před zařazením kojence. Získejte podepsaný a datovaný informovaný souhlas / souhlas HIPAA. C. shromažďovat demografické údaje a anamnézu d. Proveďte kompletní fyzikální vyšetření e. Získejte a zaznamenejte hmotnost kojence a hmotnost dávkování léku pro výpočet vhodné dávky studovaného léku, pokud se liší od skutečné hmotnosti. Zaznamenejte výsledky z hematologických a sérových chemických laboratoří, pokud byly získány do 72 hodin před zařazením do studie v souladu s místními standardy péče. Pokud bylo provedeno více testů, použijte laboratorní hodnoty, které jsou nejblíže zápisu.

1. Hematologické laboratoře budou zahrnovat: hematokrit, hemoglobin, počet bílých krvinek s diferenciálem a počet krevních destiček.
2. Chemické složení séra bude zahrnovat glukózu, kreatinin, dusík močoviny v krvi, aspartát transaminázy (AST), alanin transaminázu (ALT), alkalickou fosfatázu, celkový a přímý bilirubin, sodík, draslík, chlorid, vápník, hořčík, celkový protein a albumin.

G. Zaznamenejte výsledky kultivace sterilních tělesných tekutin (krev, moč, CSF, peritoneální tekutina) získaných jako standardní klinická péče 72 hodin před podáním studovaného léku. Kultivace moči zaznamenávejte pouze tehdy, jsou-li získány sterilní katetrizací nebo suprapubickou aspirací.

h. Zdokumentujte souběžnou medikaci 72 hodin před podáním studovaného léčiva.

Postupy při podávání studijních léků (1.–2. den studia)

A. Před získáním vzorků PK zaznamenejte načasování infuze studovaného léku – to zahrnuje časy zahájení/ukončení infuze a podané množství. Vyhodnoťte a zaznamenejte nežádoucí účinky z doby první dávky studovaného léku. C. Vyhodnoťte a zaznamenejte SAE od doby první dávky studovaného léku. d. Zaznamenejte všechna současně podávaná antimikrobiální látky a vazopresory např. f. Odeberte krev pro analýzu PK (příloha 2). Zaznamenejte výsledek pro klinická laboratorní hodnocení získaná podle místní standardní péče jednou denně při užívání studovaného léku.

1. Hematologické testy budou zahrnovat: hematokrit, hemoglobin, počet bílých krvinek s diferenciálem a počet krevních destiček.
2. Chemické složení séra bude zahrnovat glukózu, kreatinin, dusík močoviny v krvi, aspartát transaminázy (AST), alanin transaminázu (ALT), alkalickou fosfatázu, celkový a přímý bilirubin, sodík, draslík, chlorid, vápník, hořčík, celkový protein a albumin.

G. Zaznamenejte výsledky kultur ze sterilních tělních tekutin (krev, moč, CSF, peritoneální tekutina nebo jakákoli jiná sterilní tělní tekutina), jak byly získány podle standardní péče. Kultivace moči zaznamenávejte pouze tehdy, jsou-li získány sterilní katetrizací nebo suprapubickou aspirací.

Postupy následující po administraci studijních léčiv

1. Vyhodnoťte a zaznamenejte nežádoucí příhody (AE) po dobu 72 hodin po poslední dávce studovaného léku
2. Vyhodnoťte a zaznamenejte závažné nežádoucí příhody (SAE) po dobu 7 dnů po poslední dávce studovaného léku

Bezpečnost

Nežádoucí příhody

Nežádoucí účinky za období hlášení budou zaznamenávány od doby informovaného souhlasu do 72 hodin po poslední dávce studovaného léčiva pro non SAE a do 7 dnů po poslední dávce studovaného léčiva pro SAE. Jakákoli AE, která se objeví mezi získáním informovaného souhlasu a počáteční dávkou studie, která je považována za související s postupem specifikovaným protokolem, musí být hlášena.

Postupy pro hodnocení, zaznamenávání a hlášení AE Po celou dobu trvání studie bude zkoušející pozorně sledovat každý subjekt na klinické známky nesnášenlivosti léčiva a sledovat všechny klinicky získané laboratorní hodnoty pro laboratorní důkazy AE. Nežádoucí účinky, které nejsou vysvětleny základním onemocněním dítěte, které se vyskytnou v průběhu studie, budou podrobně hlášeny na příslušných CRF a sledovány, dokud se nevyřeší nebo dokud se nestabilizuje. Všechny SAE budou hlášeny lékařskému monitoru studie do 24 hodin.

Popis AE bude zahrnovat popis události, datum zahájení, datum ukončení, intenzitu, pokud byla závažná, a vztah ke studovanému léku. Vyšetřovatel musí tyto informace ověřit.

Zkoušející je odpovědný za posouzení vztahu ke zkoumané medikaci.

Objem krve pro PK a bezpečnostní laboratorní testy

Objem vzorku krve bude minimalizován:

Hematologická a chemická laboratorní měření budou zaznamenávána z laboratoří čerpaných jako standardní péče a nebudou čerpána výhradně pro účely této studie.

Bude použito omezené schéma odběru vzorků PK tak, aby se od každého subjektu pro PK analýzu nezískalo více než celkem 0,8 ml krve (4 vzorky).

Statistické metody

Definice a populace pro analýzu Budou analyzováni všichni kojenci, kteří dostávají piperacilin-tazobaktam. Tito kojenci budou tvořit populaci pro bezpečnostní analýzu, a pokud budou získány nějaké PK vzorky, jejich krev bude hodnocena v PK analýze.

Demografie Popisné statistiky, jako je počet pozorování, průměr, medián, 95% interval spolehlivosti, směrodatná odchylka, standardní chyba, minimum a maximum, budou prezentovány podle skupin pro spojité proměnné (jako je věk, váha atd.). Další popisné statistiky, jako jsou počty, proporce a/nebo procenta, budou prezentovány podle dávkové skupiny pro shrnutí diskrétních proměnných (jako je rasa, pohlaví, úspěšnost, úmrtnost atd.) Bude shrnut počet dokončených kojenců a předčasně vyřazených ze studie a důvody přerušení. Demografické a základní charakteristiky budou shrnuty podle skupin. Proměnné zahrnují rasu, věk, pohlaví a vybrané klinické proměnné zaznamenané před zahájením podávání studovaného léku.

7.4 Farmakokinetika

Budou odhadnuty následující parametry PK:

1. Systémová clearance (CL)
2. Distribuční objem (Vd)
3. maximální koncentrace (Cmax), čas při maximální koncentraci (Tmax), plocha pod křivkou (AUC0-Τ), Ke a poločas (t1/2)
4. Poměr koncentrace v CSF/plazmě piperacilin-tazobaktam
5. Poměr endotracheální aspirát/plazmatická koncentrace piperacilinu-tazobaktamu
6. Poměr koncentrace piperacilin-tazobaktam ve slinách/plazmě
7. Poměr koncentrací piperacilinu a tazobaktamu v moči/plazmě

PK parametry a MIC budou použity k odhadu farmakodynamických parametrů expozice (čas nad MIC). Pomocí PK analýzy s řídkým odběrem vzorků budou odhadnuty parametry (clearance, Vd) pro následující každou z kohort. Časové profily plazmatických koncentrací piperacilinu-tazobaktamu budou prezentovány v tabulkové a grafické formě podle subjektu, věkové skupiny a úrovně dávkování. Bude zkoumán vztah mezi plazmatickými koncentracemi a/nebo PK parametry s demografickými faktory (hmotnost, gestační věk, postnatální věk), závažností onemocnění, toxicitou a současně podávanými léky. Bude provedena analýza potenciálních vztahů mezi léčivem a expozicí u subjektů a výsledná odezva účinnosti a/nebo bezpečnosti.

Velikost vzorku Velikost vzorku je navržena pro hodnocení farmakokinetiky s opakovanými dávkami piperacilinu-tazobaktamu u malých kojenců. Do každé kohorty GA/PNA budou zařazeni alespoň 4 kojenci. Kojenci budou zařazeni, aby bylo zajištěno, že do každé kohorty budou zařazeni alespoň 4 kojenci s ≥3 hodnotitelnými PK vzorky.