Farmacocinetica e sicurezza di piperacillina-tazobactam nei neonati

Procedure precedenti al ricevimento della prima dose del farmaco in studio

Autorizzazione del genitore/tutore Prima dell'inizio di qualsiasi procedura correlata allo studio, è necessario ottenere un consenso informato firmato e datato e un'autorizzazione HIPAA e documentarlo nella cartella clinica del neonato. Una volta stabilito che il neonato soddisfa tutti i criteri di inclusione e nessun criterio di esclusione, al neonato verrà assegnato un numero di identificazione del soggetto che verrà utilizzato nelle CRF del soggetto e sarà considerato arruolato.

Studia l'Amministrazione dei farmaci

Assegnazione a gruppi di terapia I neonati che soddisfano l'idoneità riceveranno piperacillina-tazobactam. Si suggerisce l'uso concomitante di un aminoglicoside. L'arruolamento e la dose del farmaco in studio saranno stratificati per GA e PNA. Dopo aver fornito le informazioni sull'iscrizione per il neonato idoneo, verranno assegnati l'assegnazione del dosaggio e il numero del soggetto. Se a un neonato viene assegnato un farmaco in studio e un numero, ma non riceve il farmaco in studio, il numero del soggetto non verrà utilizzato nuovamente. Il motivo per non somministrare il soggetto sarà annotato sul modulo di segnalazione del caso (CRF).

Dosaggio:

Neonati <32 settimane di gestazione alla nascita

< 14 giorni PNA 100 mg/kg Q8

>=14 settimane PNA 100 mg/kg Q6

Neonati ≥32 settimane di gestazione alla nascita

< 14 giorni PNA 100 mg/kg Q6

>=14 giorni PNA 100 mg/kg Q6

Dispensazione del farmaco in studio Il farmacista di ogni sede preparerà e somministrerà il farmaco in studio. Il farmaco in studio verrà erogato dalla farmacia in siringhe di dimensioni appropriate e somministrato tramite una pompa a siringa a una velocità calcolata in base al peso corporeo dei bambini in chilogrammi (kg) secondo lo standard di cura locale, ma con un obiettivo di infusione del prodotto superiore a 30 minuti. Immediatamente dopo la somministrazione del farmaco in studio, il tubo di infusione verrà lavato secondo il protocollo dell'unità.

Piperacillina-tazobactam non deve essere miscelato o aggiunto fisicamente a soluzioni contenenti altri farmaci. I flaconcini per infusione di piperacillina-tazobactam saranno ricostituiti e conservati secondo il foglietto illustrativo e i requisiti della farmacia locale. I prodotti farmaceutici per via parenterale devono essere ispezionati visivamente per la presenza di particolato e scolorimento prima della somministrazione, ogni volta che la soluzione e il contenitore lo consentono.

Dosaggio per i neonati che ricevono piperacillina-tazobactam secondo lo standard di cura locale Una volta che un bambino è stato arruolato nello studio, i livelli PK allo stato stazionario possono essere tracciati dopo la 4a, 5a o 6a dose di piperacillina-tazobactam. Queste dosi possono includere sia le dosi pre-studio di piperacillina-tazobactam sia le dosi post-consenso, 'durante lo studio', se il dosaggio e l'intervallo tra le somministrazioni di piperacillina-tazobactam rimangono gli stessi. Se un soggetto riceve < 4 dosi di piperacillina-tazobactam durante lo studio al momento del campionamento farmacocinetico allo stato stazionario, ≥ 4 dosi (dosi pre-studio + sulle dosi dello studio) di piperacillina-tazobactam devono essere registrate nel CRF dell'amministrazione del farmaco in studio.

Altri trattamenti antimicrobici I ricercatori sono incoraggiati a fornire ai neonati una terapia concomitante con aminoglicosidi. L'uso di altri agenti antimicrobici (vancomicina, antimicotici) può essere somministrato secondo lo standard di cura locale. Nell'ambito di questo protocollo verranno somministrate un massimo di 6 dosi di piperacillina-tazobactam in studio. Dosi aggiuntive di piperacillina-tazobactam o altri antimicrobici possono essere somministrate secondo lo standard di cura, ma non saranno registrate nelle CRF dello studio.

Procedure per visita

Procedure di somministrazione del farmaco prima dello studio (giorno 0 dello studio)

Le seguenti procedure saranno completate prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio:

UN. Revisione dei criteri di inclusione/esclusione prima dell'iscrizione dei neonati b. Ottenere il consenso informato firmato e datato/consenso HIPAA. C. Raccogliere dati demografici e storia medica d. Eseguire un esame fisico completo e. Ottenere e registrare il peso del bambino e il peso del dosaggio del farmaco per il calcolo della dose appropriata del farmaco in studio se diverso dal peso effettivo f. Registrare i risultati dei laboratori di ematologia e chimica del siero se ottenuti entro 72 ore prima dell'arruolamento in conformità con lo standard di cura locale. Utilizzare i valori di laboratorio più vicini all'arruolamento se sono stati eseguiti più test.

1. I laboratori di ematologia includeranno: ematocrito, emoglobina, conta leucocitaria con differenziale e conta piastrinica.
2. La chimica del siero includerà glucosio, creatinina, azoto ureico nel sangue, aspartato transaminasi (AST), alanina transaminasi (ALT), fosfatasi alcalina, bilirubina totale e diretta, sodio, potassio, cloruro, calcio, magnesio, proteine ​​totali e albumina.

G. Registrare i risultati delle colture di fluidi corporei sterili (sangue, urina, liquido cerebrospinale, liquido peritoneale) ottenuti come cura clinica standard nelle 72 ore precedenti la somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Registrare le colture di urina solo se ottenute mediante cateterismo sterile o aspirazione sovrapubica.

H. Documentare i farmaci concomitanti nelle 72 ore precedenti la somministrazione del farmaco oggetto dello studio.

Procedure durante la somministrazione del farmaco in studio (giorni di studio 1-2)

UN. Registrare i tempi di infusione del farmaco oggetto dello studio prima di ottenere i campioni farmacocinetici, inclusi i tempi di inizio/fine dell'infusione e la quantità somministrata b. Valutare e registrare gli eventi avversi dal momento della prima dose del farmaco oggetto dello studio. C. Valutare e registrare gli SAE dal momento della prima dose del farmaco oggetto dello studio. D. Registrare tutti gli antimicrobici e vasopressori somministrati in concomitanza e. Raccogliere il sangue per l'analisi farmacocinetica (Appendice 2) f. Registrare i risultati per le valutazioni cliniche di laboratorio ottenute secondo lo standard di cura locale una volta al giorno durante il trattamento con il farmaco oggetto dello studio.

1. I test ematologici includeranno: ematocrito, emoglobina, conta leucocitaria con differenziale e conta piastrinica.
2. La chimica del siero includerà glucosio, creatinina, azoto ureico nel sangue, aspartato transaminasi (AST), alanina transaminasi (ALT), fosfatasi alcalina, bilirubina totale e diretta, sodio, potassio, cloruro, calcio, magnesio, proteine ​​totali e albumina.

G. Registrare i risultati delle colture da fluidi corporei sterili (sangue, urina, liquido cerebrospinale, fluido peritoneale o qualsiasi altro fluido corporeo sterile) ottenuti secondo lo standard di cura. Registrare le colture di urina solo se ottenute mediante cateterismo sterile o aspirazione sovrapubica.

Procedure successive alla Study Drug Administration

1. Valutare e registrare gli eventi avversi (AE) per 72 ore dopo l'ultima dose del farmaco in studio
2. Valutare e registrare gli eventi avversi gravi (SAE) per 7 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio

Sicurezza

Eventi avversi

Gli eventi avversi del periodo di riferimento verranno registrati dal momento del consenso informato fino a 72 ore dopo l'ultima dose del farmaco in studio per gli eventi non gravi e fino a 7 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio per gli eventi avversi gravi. Deve essere riportato qualsiasi evento avverso che si verifichi tra il momento in cui si ottiene il consenso informato e la dose iniziale dello studio, considerata correlata a una procedura specificata dal protocollo.

Procedure per la valutazione, la registrazione e la segnalazione di eventi avversi Per tutta la durata dello studio, lo sperimentatore monitorerà attentamente ogni soggetto per evidenza clinica di intolleranza al farmaco e monitorerà tutti i valori di laboratorio ottenuti clinicamente per prove di laboratorio di eventi avversi. Gli eventi avversi non spiegati dalla malattia di base del bambino che si verificano durante il corso dello studio saranno riportati in dettaglio sui CRF appropriati e seguiti fino alla risoluzione o fino a quando non diventa stabile. Tutti gli SAE verranno segnalati al monitor medico dello studio entro 24 ore.

La descrizione dell'evento avverso includerà la descrizione dell'evento, la data di inizio, la data di fine, l'intensità, se grave e la relazione con il farmaco oggetto dello studio. L'investigatore deve verificare queste informazioni.

Lo sperimentatore è responsabile della valutazione della relazione con il farmaco in studio.

Volume del sangue per i test di laboratorio PK e sicurezza

Il volume del campione di sangue sarà ridotto al minimo da:

Le misure di laboratorio di ematologia e chimica saranno registrate dai laboratori disegnati come standard di cura e non saranno disegnati strettamente ai fini di questo studio.

Verrà impiegato uno schema di campionamento farmacocinetico limitato in modo tale che non si ottenga più di un totale di 0,8 ml di sangue (4 campioni) da ciascun soggetto per l'analisi farmacocinetica.

Metodi statistici

Definizioni e popolazioni per l'analisi Verranno analizzati tutti i bambini che ricevono piperacillina-tazobactam. Questi neonati costituiranno la popolazione per l'analisi di sicurezza e, se si ottengono campioni PK, il loro sangue sarà valutato nell'analisi PK.

Dati demografici Statistiche descrittive come numero di osservazioni, media, mediana, intervallo di confidenza al 95%, deviazione standard, errore standard, minimo e massimo saranno presentate per gruppo per variabili continue (come età, peso, ecc.). Altre statistiche descrittive come conteggi, proporzioni e/o percentuali saranno presentate per gruppo di dosaggio per riassumere variabili discrete (come razza, sesso, tassi di successo, tassi di mortalità, ecc.) Verranno riassunti il ​​numero di neonati completati e interrotti anticipatamente dallo studio e le ragioni dell'interruzione. Le caratteristiche demografiche e di base saranno riassunte per gruppo. Le variabili includono razza, età, sesso e variabili cliniche selezionate registrate prima dell'inizio del farmaco in studio.

7.4 Farmacocinetica

Saranno stimati i seguenti parametri farmacocinetici:

1. Clearance sistemica (CL)
2. Volume di distribuzione (Vd)
3. concentrazione massima (Cmax), tempo alla concentrazione massima (Tmax), area sotto la curva (AUC0-Τ), Ke ed emivita (t1/2)
4. Rapporto di concentrazione CSF/plasma piperacillina-tazobactam
5. Rapporto di concentrazione dell'aspirato endotracheale/plasma piperacillina-tazobactam
6. Rapporto di concentrazione saliva/plasma piperacillina-tazobactam
7. Rapporto di concentrazione urine/plasma piperacillina-tazobactam

I parametri PK e MIC saranno utilizzati per stimare i parametri farmacodinamici dell'esposizione (tempo al di sopra della MIC). Utilizzando l'analisi PK a campionamento sparso, i parametri (clearance, Vd) saranno stimati per ciascuna delle seguenti coorti. I profili delle concentrazioni plasmatiche nel tempo di piperacillina-tazobactam saranno presentati in forma tabellare e grafica per soggetto, coorte di età e livello di dosaggio. Verrà studiata la relazione tra le concentrazioni plasmatiche e/oi parametri farmacocinetici con fattori demografici (peso, età gestazionale, età postnatale), gravità della malattia, tossicità e farmaci co-somministrati. Sarà condotta un'analisi delle potenziali relazioni tra farmaco ed esposizione nei soggetti e la conseguente efficacia e/o risposta di sicurezza.

Dimensione del campione La dimensione del campione è progettata per valutare la farmacocinetica a dosi multiple di piperacillina-tazobactam nei bambini piccoli. Almeno 4 neonati saranno arruolati in ciascuna delle coorti GA/PNA. Saranno arruolati neonati per garantire che in ciascuna coorte siano arruolati almeno 4 neonati con ≥3 campioni PK valutabili.