Pharmakokinetik und Sicherheit von Piperacillin-Tazobactam bei Neugeborenen

Verfahren vor Erhalt der ersten Dosis des Studienmedikaments

Erlaubnis der Eltern/Erziehungsberechtigten Vor Beginn eines studienbezogenen Verfahrens müssen eine unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung und eine HIPAA-Genehmigung eingeholt und in der Krankenakte des Säuglings dokumentiert werden. Sobald festgestellt wurde, dass der Säugling alle Einschlusskriterien und keine Ausschlusskriterien erfüllt, wird dem Säugling eine Probanden-Identifikationsnummer zugewiesen, die auf den CRFs des Probanden verwendet wird und als angemeldet gilt.

Medikamentverwaltung studieren

Zuweisung zu Therapiegruppen Säuglinge, die die Voraussetzungen erfüllen, erhalten Piperacillin-Tazobactam. Die gleichzeitige Anwendung eines Aminoglykosids wird empfohlen. Aufnahme und Dosis des Studienmedikaments werden nach GA und PNA stratifiziert. Nachdem die Registrierungsinformationen für das geeignete Kind bereitgestellt wurden, werden die Dosierungszuweisung und die Probandennummer zugewiesen. Wenn einem Säugling ein Studienmedikament und eine Nummer zugewiesen werden, er aber kein Studienmedikament erhält, wird die Probandennummer nicht erneut verwendet. Der Grund für die Nichtdosierung des Probanden wird auf dem Fallberichtsformular (CRF) vermerkt.

Dosierung:

Säuglinge < 32 Schwangerschaftswochen bei der Geburt

< 14 Tage PNA 100 mg/kg Q8

>=14 Wochen PNA 100 mg/kg Q6

Säuglinge ≥ 32 Schwangerschaftswochen bei der Geburt

< 14 Tage PNA 100 mg/kg Q6

>=14 Tage PNA 100 mg/kg Q6

Abgabe des Studienmedikaments Der Apotheker an jedem Standort bereitet das Studienmedikament vor und gibt es ab. Das Studienmedikament wird von der Apotheke in Spritzen geeigneter Größe abgegeben und über eine Spritzenpumpe mit einer Rate verabreicht, die auf der Grundlage des Körpergewichts des Säuglings in Kilogramm (kg) gemäß lokalem Pflegestandard berechnet wird, jedoch mit dem Ziel, das Produkt über 30 Jahre zu infundieren Protokoll. Unmittelbar nach der Verabreichung des Studienmedikaments wird der Infusionsschlauch gemäß dem Geräteprotokoll gespült.

Piperacillin-Tazobactam sollte nicht mit Lösungen, die andere Arzneimittel enthalten, gemischt oder physikalisch zugesetzt werden. Infusionsfläschchen mit Piperacillin-Tazobactam werden gemäß der Packungsbeilage und den Anforderungen der örtlichen Apotheke rekonstituiert und gelagert. Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden, sofern Lösung und Behältnis dies zulassen.

Dosierung für Säuglinge, die Piperacillin-Tazobactam gemäß den örtlichen Behandlungsstandards erhalten Sobald ein Säugling in die Studie aufgenommen wurde, können Steady-State-PK-Spiegel nach der 4., 5. oder 6. Dosis von Piperacillin-Tazobactam gezogen werden. Diese Dosen können sowohl Piperacillin-Tazobactam-Dosen vor der Studie als auch „während der Studie“-Dosen nach der Zustimmung umfassen, wenn die Dosierung und das Dosierungsintervall von Piperacillin-Tazobactam gleich bleiben. Wenn ein Patient < 4 Dosen von Piperacillin-Tazobactam während der Studie zum Zeitpunkt der Steady-State-PK-Probenahme erhält, sollten ≥ 4 Dosen (Dosen vor der Studie + Dosen während der Studie) von Piperacillin-Tazobactam im CRF der Studienmedikamentenverwaltung eingetragen werden.

Andere antimikrobielle Behandlungen Die Prüfärzte werden ermutigt, Säuglinge gleichzeitig mit einer Aminoglykosid-Therapie zu versorgen. Die Verwendung anderer antimikrobieller Wirkstoffe (Vancomycin, Antimykotika) kann gemäß den örtlichen Behandlungsstandards erfolgen. Im Rahmen dieses Protokolls werden maximal 6 Dosen der Studienpiperacillin-Tazobactam verabreicht. Zusätzliche Dosen von Piperacillin-Tazobactam oder anderen antimikrobiellen Mitteln können gemäß Behandlungsstandard verabreicht werden, werden aber nicht in den Studien-CRFs erfasst.

Verfahren nach Besuch

Arzneimittelverabreichungsverfahren vor der Studie (Studientag 0)

Die folgenden Verfahren werden vor der Verabreichung des Studienmedikaments durchgeführt:

A. Überprüfung der Einschluss-/Ausschlusskriterien vor der Aufnahme von Kleinkindern b. Holen Sie eine unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung/HIPAA-Einwilligung ein. C. Sammeln Sie demografische Daten und Krankengeschichte d. Führen Sie eine vollständige körperliche Untersuchung durch e. Erhalten und notieren Sie das Gewicht des Säuglings und das Gewicht der Medikamentendosierung zur Berechnung der angemessenen Dosis des Studienmedikaments, wenn es vom tatsächlichen Gewicht abweicht. f. Notieren Sie die Ergebnisse aus Hämatologie- und Serumchemielabors, wenn diese innerhalb von 72 Stunden vor der Registrierung gemäß den örtlichen Pflegestandards erhalten wurden. Verwenden Sie die Laborwerte, die der Registrierung am nächsten sind, wenn mehrere Tests durchgeführt wurden.

1. Hämatologielabore umfassen: Hämatokrit, Hämoglobin, Leukozytenzahl mit Differential und Thrombozytenzahl.
2. Die Serumchemie umfasst Glukose, Kreatinin, Blut-Harnstoff-Stickstoff, Aspartat-Transaminasen (AST), Alanin-Transaminase (ALT), alkalische Phosphatase, Gesamt- und direktes Bilirubin, Natrium, Kalium, Chlorid, Kalzium, Magnesium, Gesamtprotein und Albumin.

G. Aufzeichnung der Ergebnisse steriler Körperflüssigkeitskulturen (Blut, Urin, CSF, Peritonealflüssigkeit), die als klinische Standardbehandlung in den 72 Stunden vor der Verabreichung des Studienmedikaments erhalten wurden. Zeichnen Sie Urinkulturen nur auf, wenn sie durch sterile Katheterisierung oder suprapubische Aspiration gewonnen wurden.

H. Dokumentieren Sie Begleitmedikationen in den 72 Stunden vor der Verabreichung des Studienmedikaments.

Verfahren während der Verabreichung des Studienmedikaments (Studientage 1-2)

A. Zeichnen Sie den Zeitpunkt der Infusion des Studienarzneimittels auf, bevor die PK-Proben erhalten werden – dies umfasst die Start-/Stoppzeiten der Infusion und die verabreichte Menge. b. Bewerten und protokollieren Sie UE ab dem Zeitpunkt der ersten Dosis des Studienmedikaments. C. Bewertung und Aufzeichnung von SUEs ab dem Zeitpunkt der ersten Dosis des Studienmedikaments. D. Notieren Sie alle gleichzeitig verabreichten antimikrobiellen Mittel und Vasopressoren e. Sammeln Sie Blut für die PK-Analyse (Anhang 2) f. Dokumentieren Sie das Ergebnis für klinische Laboruntersuchungen, die gemäß dem lokalen Behandlungsstandard einmal täglich während der Einnahme des Studienmedikaments erhalten wurden.

1. Hämatologische Assays umfassen: Hämatokrit, Hämoglobin, Anzahl der weißen Blutkörperchen mit Differential und Thrombozytenzahl.
2. Die Serumchemie umfasst Glukose, Kreatinin, Blut-Harnstoff-Stickstoff, Aspartat-Transaminasen (AST), Alanin-Transaminase (ALT), alkalische Phosphatase, Gesamt- und direktes Bilirubin, Natrium, Kalium, Chlorid, Kalzium, Magnesium, Gesamtprotein und Albumin.

G. Notieren Sie die Ergebnisse von Kulturen aus sterilen Körperflüssigkeiten (Blut, Urin, Liquor, Peritonealflüssigkeit oder jede andere sterile Körperflüssigkeit), wie sie gemäß dem Pflegestandard erhalten wurden. Zeichnen Sie Urinkulturen nur auf, wenn sie durch sterile Katheterisierung oder suprapubische Aspiration gewonnen wurden.

Verfahren nach Verabreichung des Studienmedikaments

1. Bewertung und Aufzeichnung von unerwünschten Ereignissen (AEs) für 72 Stunden nach der letzten Dosis des Studienmedikaments
2. Bewertung und Aufzeichnung schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SAEs) für 7 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments

Sicherheit

Nebenwirkungen

Berichtszeitraum UEs werden ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung bis 72 Stunden nach der letzten Dosis des Studienmedikaments für Nicht-SUE und bis 7 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments für SUE aufgezeichnet. Jedes UE, das zwischen dem Zeitpunkt der Einholung der Einwilligung nach Aufklärung und der Anfangsdosis der Studie auftritt und als mit einem im Protokoll festgelegten Verfahren in Zusammenhang stehend angesehen wird, muss gemeldet werden.

Verfahren zur Bewertung, Aufzeichnung und Meldung von UE Während der gesamten Dauer der Studie überwacht der Prüfarzt jeden Probanden engmaschig auf klinische Anzeichen einer Arzneimittelunverträglichkeit und überwacht alle klinisch erhaltenen Laborwerte auf Labornachweise von UE. UEs, die nicht durch die zugrunde liegende Krankheit des Säuglings erklärt werden und im Verlauf der Studie auftreten, werden detailliert auf den entsprechenden CRFs berichtet und bis zum Abklingen oder bis zur Stabilisierung verfolgt. Alle SUE werden dem medizinischen Monitor der Studie innerhalb von 24 Stunden gemeldet.

Die Beschreibung des UE umfasst eine Beschreibung des Ereignisses, des Startdatums, des Stoppdatums, der Intensität, falls es schwerwiegend war, und der Beziehung zum Studienmedikament. Der Ermittler muss diese Informationen überprüfen.

Der Prüfarzt ist für die Beurteilung des Zusammenhangs mit der Studienmedikation verantwortlich.

Blutvolumen für PK- und Sicherheitslabortests

Das Blutprobenvolumen wird minimiert durch:

Hämatologische und chemische Labormessungen werden von Laboratorien aufgezeichnet, die als Standardbehandlung herangezogen werden, und werden nicht ausschließlich für den Zweck dieser Studie herangezogen.

Es wird ein begrenztes PK-Probenahmeschema angewendet, so dass nicht mehr als insgesamt 0,8 ml Blut (4 Proben) von jedem Probanden für die PK-Analyse entnommen werden.

Statistische Methoden

Definitionen und Populationen für die Analyse Alle Säuglinge, die Piperacillin-Tazobactam erhalten, werden analysiert. Diese Säuglinge bilden die Population für die Sicherheitsanalyse, und wenn PK-Proben entnommen werden, wird ihr Blut in der PK-Analyse bewertet.

Demographie Deskriptive Statistiken wie Anzahl der Beobachtungen, Mittelwert, Median, 95 % Konfidenzintervall, Standardabweichung, Standardfehler, Minimum und Maximum werden nach Gruppen für kontinuierliche Variablen (wie Alter, Gewicht usw.) dargestellt. Andere deskriptive Statistiken wie Anzahl, Proportionen und/oder Prozentsätze werden nach Dosierungsgruppen dargestellt, um diskrete Variablen (wie Rasse, Geschlecht, Erfolgsraten, Sterblichkeitsraten usw.) zusammenzufassen. Die Anzahl der Säuglinge, die die Studie abgeschlossen und vorzeitig abgebrochen haben, und die Gründe für den Abbruch werden zusammengefasst. Demografische Merkmale und Ausgangsmerkmale werden nach Gruppen zusammengefasst. Zu den Variablen gehören Rasse, Alter, Geschlecht und ausgewählte klinische Variablen, die vor Beginn der Studienmedikation aufgezeichnet wurden.

7.4 Pharmakokinetik

Die folgenden PK-Parameter werden geschätzt:

1. Systemische Clearance (CL)
2. Verteilungsvolumen (Vd)
3. maximale Konzentration (Cmax), Zeit bei maximaler Konzentration (Tmax), Fläche unter der Kurve (AUC0-Τ), Ke und Halbwertszeit (t1/2)
4. CSF/Plasma-Piperacillin-Tazobactam-Konzentrationsverhältnis
5. Endotracheales Aspirat/Plasmapiperacillin-Tazobactam-Konzentrationsverhältnis
6. Konzentrationsverhältnis Piperacillin-Tazobactam im Speichel/Plasma
7. Konzentrationsverhältnis Piperacillin-Tazobactam im Urin/Plasma

Die PK-Parameter und die MHK werden verwendet, um die pharmakodynamischen Expositionsparameter abzuschätzen (Zeit über der MHK). Unter Verwendung einer PK-Analyse mit geringer Stichprobenanzahl werden Parameter (Clearance, Vd) für jede der folgenden Kohorten geschätzt. Die Plasmakonzentrations-Zeit-Profile von Piperacillin-Tazobactam werden in tabellarischer und grafischer Form nach Patient, Alterskohorte und Dosierung dargestellt. Die Beziehung zwischen Plasmakonzentrationen und/oder PK-Parametern mit demografischen Faktoren (Gewicht, Gestationsalter, postnatales Alter), Schweregrad der Erkrankung, Toxizität und gleichzeitig verabreichten Medikamenten wird untersucht. Es wird eine Analyse möglicher Beziehungen zwischen dem Medikament und der Exposition bei Probanden und der daraus resultierenden Wirksamkeits- und/oder Sicherheitsreaktion durchgeführt.

Stichprobengröße Die Stichprobengröße dient der Beurteilung der Pharmakokinetik von Piperacillin-Tazobactam nach Mehrfachgabe bei jungen Säuglingen. Mindestens 4 Säuglinge werden in jede der GA/PNA-Kohorten eingeschrieben. Säuglinge werden aufgenommen, um sicherzustellen, dass mindestens 4 Säuglinge mit ≥ 3 auswertbaren PK-Proben in jede Kohorte aufgenommen werden.