Próba leczenia antybiotykami dla fenotypu PANDAS/PANS (AZT)

Zgromadzone dowody sugerują, że podgrupa dzieci z zaburzeniami obsesyjno-kompulsyjnymi (OCD) ma przebieg objawów, który jest czasowo związany z infekcjami (grupa A Streptococcus, Mycoplasma, Borrelia burgordfi itp.). Celem tej propozycji jest przetestowanie hipotez, że: 1) ta podgrupa dzieci z ZOK znanym jako pediatryczny zespół ostrego początku neuropsychiatrycznego (PANS) i specyficzna podgrupa związana z paciorkowcami, PANDAS (pediatryczne autoimmunologiczne zaburzenie neuropsychiatryczne związane z paciorkowcami), doświadczenie początek objawów i zaostrzenia spowodowane reakcjami autoimmunologicznymi/zapalnymi na wyzwalacze infekcyjne oraz 2) leczenie antybiotykami zmniejszy nasilenie objawów. Badacze donieśli o poprawie objawów neuropsychiatrycznych u pacjentów z PANDAS po leczeniu antybiotykami (Murphy i Pichichero, 2002; Snider, Lougee, Slattery i in., 2005). Trudności związane z projektowaniem badań i małą liczebnością próby wczesnych badań antybiotykowych ograniczają wpływ ich wyników (Kurlan i Kaplan, 2004), chociaż anegdotycznie wiele rodzin zgłasza często radykalną poprawę objawów OCD po antybiotykoterapii.

Proponowane badanie to 4-tygodniowe badanie z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, oceniające skuteczność azytromycyny raz dziennie w zakresie nasilenia objawów OCD u dzieci w wieku 4-14 lat z fenotypem PANS. Ośmiotygodniowa faza otwarta zostanie zaoferowana wszystkim uczestnikom, którzy ukończą 1-miesięczne badanie, w celu oceny długoterminowej skuteczności i tolerancji (łącznie 12 tygodni antybiotyków dla osób przyjmujących substancję czynną, 8 tygodni dla osób przyjmujących placebo). Pod koniec 8 tygodnia dziecko może przejść na najlepszą praktykę opieki klinicznej (terapia poznawczo-behawioralna, dodatkowe badania leków itp.), jeśli nie uzyska pełnej remisji. Szybkość i czas każdego nawrotu zostaną ocenione, ale nie są głównymi zmiennymi wyniku. Ocena będzie obejmować: 1) częściowo ustrukturyzowane psychiatryczne wywiady diagnostyczne i skale ocen w celu ustalenia diagnozy psychiatrycznej i monitorowania nasilenia objawów psychiatrycznych, w szczególności zachowania obsesyjno-kompulsyjnego i tików; 2) kwestionariusze raportów rodziców i dzieci w celu uzyskania informacji dotyczących infekcji i klinicznych korelatów cech PANS; 3) badania fizykalne i neurologiczne; oraz 4) badania laboratoryjne.

Cel 1: Porównanie, w sposób randomizowany, kontrolowany, placebo i antybiotyku pod względem zmian w ogólnym nasileniu objawów obsesyjno-kompulsywnych wśród dzieci z fenotypem PANS. Zmiany w stosunku do stanu początkowego i stanu klinicznego na koniec badania zostaną porównane dla ramion badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie zmiana w dziecięcej skali obsesyjno-kompulsyjnej Yale Browna (CY-BOCS). Drugorzędne miary będące przedmiotem zainteresowania obejmują miary dotkliwości i poprawy w skali dotkliwości/poprawy ogólnego wrażenia klinicznego, miary jakości życia oraz tygodniowe oceny nastroju, niepokoju, nadpobudliwości z deficytem uwagi i objawów tików. Hipoteza: Dzieci otrzymujące antybiotyk wykażą znacznie większą ogólną poprawę w zakresie ciężkości w porównaniu z placebo. Dzieci, które spełniają kryteria PANDAS/PANS i mają aktualne objawy OCD trwające krócej niż 6 miesięcy, zostaną włączone do podwójnie ślepej, kontrolowanej placebo, randomizowanej próby azytromycyny przez 4 tygodnie. Pacjenci będą obserwowani co tydzień przez 3 miesiące (4-tygodniowa próba leczenia antybiotykiem, 8-tygodniowa terapia otwarta). Chociaż wcześniejsze próby miały mieszane wyniki, w badaniach tych brały udział głównie osoby z dłuższym czasem trwania choroby i stosowały tradycyjne dawki profilaktyczne w przeciwieństwie do standardowej dawki leczniczej w tym badaniu. Ponieważ dawki lecznicze antybiotyków zmniejszają obciążenie antygenowe, można spekulować, że dawki na poziomie terapeutycznym, a nie dawki profilaktyczne, mogą najlepiej łagodzić następstwa neuropsychiatryczne. Możliwym sposobem działania terapeutycznego mogą być również wtórne właściwości neuromodulacyjne lub immunomodulujące przy wyższych dawkach antybiotyków. Oceniony zostanie również czas wystąpienia odpowiedzi na leczenie oraz moderatorzy i czynniki predykcyjne odpowiedzi.

Cel 2: Ocena immunologicznych czynników ryzyka u dzieci z PANDAS/PANS. Dane i próbki biologiczne (krew, posiewy itp.) od wszystkich osób, na które wyrażono zgodę w ramach Celu 1, zostaną wprowadzone do bazy danych i repozytorium w celu dalszej oceny tych fenotypów klinicznych. Pacjenci, którzy nie kwalifikują się do randomizacji (alergia na leki lub obecna długoterminowa antybiotykoterapia) lub odrzucają randomizację (np. podróże wymagane w przypadku przyszłych wizyt) będą mogły przyczynić się do Celu 2, tj. Hipoteza: Postawiono hipotezę, że dzieci z nagłym początkiem OCD, u których późniejszy przebieg wykazuje dramatyczne wahania, będą miały dowody na istnienie immunologicznych czynników ryzyka, które predysponują do tej prezentacji. Pewne cechy osobnicze, takie jak wiek, czas trwania choroby, charakterystyka epizodów zaostrzeń, rodzaj i liczba wcześniejszych infekcji oraz współwystępujące zaburzenia mogą wpływać na odpowiedź na leczenie. Zbadane zostaną markery immunologiczne, które mogą pomóc w określeniu patobiologii i odpowiedzi na leczenie, w tym macierz do wykrywania patogenów w celu zidentyfikowania potencjalnych wyzwalaczy infekcji, macierz cytokin w celu zbadania procesów zapalnych oraz test swoistych przeciwciał w celu oceny potencjalnych mediatorów. Aby odróżnić te dzieci, które mogą odnieść największe korzyści z profilaktyki antybiotykowej, od tych, które nie odnoszą korzyści, zostaną zbadane strategie analityczne mające na celu udoskonalenie fenotypu reagującego na antybiotyki.

Uzasadnienie: W oparciu o obserwacje PI z badań i pacjentów klinicznych kierowanych na PANDAS (60 pacjentów rocznie), pacjenci mieli największą poprawę, gdy stosowane były wyższe dawki antybiotyków, często nawracające w dawkach profilaktycznych. Najlepszym wskaźnikiem odpowiedzi były antybiotyki przeznaczone do leczenia współpatogenów beta-laktamazy, takie jak azytromycyna, cefalosporyny lub amoksycylina/kwas klawulanowy. Obserwowane wskaźniki odpowiedzi są zwykle w ciągu 3 tygodni, chociaż wydaje się, że uzyskanie odpowiedzi u niektórych pacjentów trwa dłużej. Te obserwacje zasługują na dalsze badania. Azytromycynę wybrano ze względu na lepszą tolerancję, schemat dawkowania raz dziennie, ochronę przed innymi drobnoustrojami związanymi z PANS oraz niskie ryzyko reakcji alergicznej lub jej wykluczenie.

Randomizacja: Badany lek i pasujące placebo zostaną dostarczone przez aptekę badawczą. Niektóre ze świadczonych usług będą obejmować zaślepienie badanego leku, pakowanie i etykietowanie oraz randomizację. Osoby, które zostaną zrandomizowane, otrzymają antybiotyk lub placebo w stosunku 1:1. Zarówno badacz, jak i uczestnik badania będą zaślepieni co do przypisanego leczenia. Randomizacja nie zostanie ujawniona badaczowi ani uczestnikom badania, dopóki wszyscy uczestnicy nie ukończą badania lub w przypadku poważnego zdarzenia niepożądanego (SAE).

Dawkowanie: Azytromycyna lub placebo będą podawane co 24 godziny. Antybiotyk zostanie przeniesiony do identycznych butelek jak placebo i wydawany bez etykiety producenta. Etykiety będą identyczne z dopasowanymi objętościami dawek dla każdego. Smak, kolor i konsystencja zostaną dopasowane do najlepszych możliwości. Uczestnicy i rodzice zostaną poinstruowani, aby nie omawiać rzeczywistego leku z nikim w zespole badawczym, z wyjątkiem wyznaczonej osoby wydającej lek.

Udział w badaniu jest całkowicie dobrowolny. Jeśli w dowolnym momencie uczestnik chce przerwać stosowanie badanego leku, może powiadomić o tym koordynatora badania, a jeśli rodzina wyrazi na to zgodę, może wejść w fazę naturalistyczną lub przerwać badanie.

Faza obserwacji naturalistycznej: Po zakończeniu przez uczestnika aktywnej fazy badania (od punktu początkowego do końca 12. tygodnia, zgodnie z kwalifikacjami uczestnika, tolerancją leku itp.) obserwacja co miesiąc do końca 52. tygodnia. Rodzina otrzyma miesięczną skalę PANS oraz kwestionariusz dotyczący aktualnego leczenia dziecka. W zależności od tego, która opcja najbardziej im odpowiada, mogą zwrócić formularze pocztą lub wypełnić online.

Monitorowanie zgodności: Azytromycyna stosowana codziennie ma wyższy wskaźnik przestrzegania zaleceń niż inne antybiotyki podawane częściej. Rodzic dziecka zostanie poinformowany o optymalnym dawkowaniu i przestrzeganiu zaleceń. Każda dawka jednostkowa będzie oznaczona specjalnie numerem identyfikacyjnym uczestnika. Koordynator kliniczny będzie dokumentował każdą partię leku w dzienniku wydawania. Każda partia badanego leku będzie zawierała zapas do następnej zaplanowanej wizyty plus tydzień na pokrycie ewentualnych trudności z powrotem do badania w zaplanowanym okresie. Wszystkie badane leki będą rozliczane przez cały czas trwania badania przez badacza lub osobę wyznaczoną.

Alternatywy zakończenia leczenia: Standardowe opcje leczenia są niedostępne przez pierwsze 8 tygodni, po czym rodziny będą miały wiele opcji opieki po zakończeniu badania, jeśli zajdzie taka potrzeba. Dopóki nie zostaną opracowane lepsze wytyczne, dzieci z podgrupy PANDAS/PANS również powinny mieć szansę skorzystania z leczenia opartego na dowodach, które może zmniejszyć nasilenie przyszłego zaostrzenia. Na podstawie naszej poprzedniej pracy (Storch, Murphy, Geffken i in., 2006) uważamy, że pozostałe objawy OCD najlepiej leczyć za pomocą CBT, chyba że stan dziecka jest nadal zbyt ciężki, aby podjąć terapię. CBT może pomóc dzieciom przebudować automatyczne reakcje na obsesje, uczyć umiejętności, które powinny okazać się pomocne w przypadku nawrotu objawów, a także pomóc rodzinom w strategiach behawioralnych zmniejszających ryzyko zakłócenia funkcjonowania i akomodacji. Dzieci często zgłaszają, że czują się wzmocnione dzięki umiejętnościom radzenia sobie, relaksacji i odporności wyuczonym w terapii poznawczo-behawioralnej (CBT). Leki przeciwdepresyjne zatwierdzone do leczenia OCD są opcją do rozważenia w przypadku osób, które wydają się mieć przewlekły, stabilny przebieg, ale wielu młodych ludzi z prezentacją PANS jest ubezwłasnowolnionych przez te nagłe i poważne objawy, a wielu rodziców czuje się zbyt zdesperowanych (Murphy, obserwacje), aby czekać na typowy 10-12 tygodni, aby SSRI osiągnęły pełną skuteczność. Wiele z tych dzieci jest bardzo wrażliwych na zwykłe dawki początkowe (Murphy, Storch i Strawser, 2006), ale dobrze sobie radzi, gdy zaczyna się od małej dawki (np. sertraliny w dawce 6,25 mg) i stopniowo zwiększana zgodnie z tolerancją. Pacjenci z tikami dobrze reagują na różne oparte na dowodach środki farmakologiczne i leczenie behawioralne, jeśli jest to konieczne ze względu na nasilenie objawów i upośledzenie. Po badaniu wszyscy pacjenci z niecałkowitą remisją zostaną skierowani na CBT w przychodniach lub społeczności na podstawie preferencji rodziców. Zespół badawczy ma duże doświadczenie w stosowaniu tego podejścia w pediatrycznych zaburzeniach obsesyjno-kompulsyjnych (Murphy i in., 2007) i ściśle współpracuje z dostawcami usług ambulatoryjnych.

Działania niepożądane: należy dołożyć wszelkich starań, aby przed fazą randomizacji (kryterium wykluczenia) zidentyfikować wcześniejszą historię działań niepożądanych antybiotyków. W przypadku kandydozy, innego przerostu oportunistycznego lub reakcji alergicznej należy postępować zgodnie z zaleceniami lekarza pierwszego kontaktu (PCP) dziecka. Ponieważ to zdarzenie niepożądane jest mało prawdopodobne, z wyjątkiem leczenia antybiotykami, zaślepienie zostanie naruszone, a dziecko zostanie uznane za upadek z powodu zdarzenia niepożądanego. Probiotyki otwarte będą dostarczane pacjentom w obu ramionach badania we wszystkich fazach i będą przyjmowane codziennie. W przypadku wystąpienia SAE zaślepkę należy złamać tylko wtedy, gdy znajomość stanu leczenia ma znaczenie dla przebiegu leczenia. Jeśli w jakimkolwiek momencie zaślepienie zostanie w inny sposób naruszone, pacjent opuści część badania z randomizacją (RCT). Data, godzina i przyczyna lub sytuacja związana z odślepieniem muszą być udokumentowane tak dokładnie, jak to możliwe. Wszystkie SAE należy również jak najszybciej zgłaszać do instytucjonalnej komisji rewizyjnej (IRB). Badania laboratoryjne (CBC, panel metaboliczny, toksykologia moczu i test ciążowy [dla kobiet po okresie dojrzewania]) oraz EKG zostaną uzyskane na początku badania. Co 2 tygodnie będą wykonywane badania czynności wątroby w celu monitorowania ryzyka toksyczności dla wątroby, a także EKG w celu monitorowania ryzyka sercowego (zwiększony odstęp QTc).