Antibiotikabehandlingsförsök för PANDAS/PANS-fenotypen (AZT)

Ackumulerande bevis tyder på att en undergrupp av barn med tvångssyndrom (OCD) har ett symtomförlopp som är tidsmässigt förknippat med infektioner (grupp A Streptococcus, Mycoplasma, Borrelia burgordfi, etc.). Syftet med detta förslag är att testa hypoteserna att: 1) denna undergrupp av barn med OCD, känd som Pediatric Acute Onset Neuropsychiatric Syndrome (PANS) och den specifika undergrupp associerad med Streptococcus, PANDAS (Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorder Associated with Streptococcus), symptomdebut och exacerbationer på grund av autoimmuna/inflammatoriska svar på infektiösa triggers och, 2) antibiotikabehandling kommer att minska symtomens svårighetsgrad. Utredare har rapporterat förbättring av neuropsykiatriska symtom hos patienter som uppvisar PANDAS efter antibiotikabehandling (Murphy & Pichichero, 2002; Snider, Lougee, Slattery et al., 2005). Svårigheter med studiedesign och liten urvalsstorlek av tidiga antibiotikaprövningar begränsar inverkan av deras fynd (Kurlan & Kaplan, 2004) även om anekdotiskt sett rapporterar många familjer ofta dramatiska förbättringar av OCD-symtom efter antibiotikabehandling.

Den föreslagna studien är en 4 veckor lång dubbelblind placebokontrollerad studie av effekten av azitromycin en gång dagligen på OCD-symptom hos barn i åldrarna 4-14 år med PANS-fenotypen. En 8 veckors öppen fas kommer att erbjudas till alla försökspersoner som slutför den 1-månaders studien för att bedöma effekt och tolerabilitet på längre sikt (totalt 12 veckors antibiotika för de som är aktiva, 8 veckor för de som får placebo). I slutet av vecka 8 kan barnet gå över till bästa kliniska vårdpraxis (kognitiv beteendeterapi, ytterligare läkemedelsprövningar, etc) om det inte är helt remitterat. Frekvensen och tidpunkten för eventuella återfall kommer att bedömas men är inte de primära utfallsvariablerna. Utvärderingarna kommer att bestå av: 1) semistrukturerade psykiatriska diagnostiska intervjuer och betygsskalor för att fastställa psykiatriska diagnoser och övervaka svårighetsgraden av psykiatriska symtom, särskilt tvångsmässigt tvångsmässigt beteende och tics; 2) frågeformulär för föräldrar och barnrapporter för att få fram information om infektioner och kliniska korrelat mellan PANS-attribut; 3) fysiska och neurologiska undersökningar; och 4) laboratoriestudier.

Syfte 1: Att jämföra, på randomiserat kontrollerat sätt, placebo vs. antibiotika på förändringar i övergripande symtom svårighetsgrad för tvångssyndrom hos barn med PANS-fenotyp. Förändringar från baslinje och klinisk status i slutet av studien kommer att jämföras för studiearmarna. Primär endpoint kommer att vara förändring på Children's Yale Brown Obsessive Compulsive-skalan (CY-BOCS). Sekundära mått av intresse inkluderar svårighetsgrad och förbättringsåtgärder på Clinical Global Impression Severity/Improvement-skalan, livskvalitetsmått och veckovisa bedömningar av humör, ångest, uppmärksamhetsbristhyperaktivitet och tic-symtom. Hypotes: Barn som får antibiotika kommer att visa en signifikant större total förbättring i svårighetsgrad jämfört med placebo. Barn som uppfyller PANDAS/PANS-kriterierna och har aktuella OCD-symtom på mindre än 6 månader kommer att inkluderas i en dubbelblind placebokontrollerad randomiserad studie av azitromycin under 4 veckor. Försökspersonerna kommer att följas varje vecka under de 3 månaderna (4 veckors antibiotikabehandlingsprövning, 8 veckors öppen behandling). Även om tidigare försök har haft blandade resultat, har dessa studier i första hand inkluderat patienter med längre sjukdomsperioder och använt traditionella profylaktiska doser i motsats till standardbehandlingsdosen i denna studie. Eftersom behandlingsdoser av antibiotika minskar antigen belastning, kan man spekulera i att behandlingsnivådoser, snarare än profylaktiska doser, bäst kan dämpa neuropsykiatriska följdsjukdomar. Sekundära neuromodulerande eller immunmodulerande egenskaper vid högre doser av antibiotika kan också vara ett möjligt sätt för terapeutisk verkan. Tidpunkten för behandlingssvar och moderatorer och prediktorer för respons kommer också att bedömas.

Syfte 2: Att bedöma immunriskfaktorer hos barn med PANDAS/PANS. Data och biologiska prover (blod, odlingar, etc) för alla försökspersoner som godkänts för mål 1 kommer att föras in i en databas och ett arkiv för att ytterligare bedöma dessa kliniska fenotyper. Försökspersoner som inte kvalificerar sig för randomisering (läkemedelsallergi eller aktuell långtidsbehandling med antibiotika) eller avböjer randomisering (t. resor som krävs för framtida besök) kommer att tillåtas för att bidra till mål 2, dvs. insamling av baslinjesymptom och bedömning av immunmarkörer. Hypotes: Det antas att barn med plötsligt debut av OCD och vars efterföljande förlopp uppvisar dramatiska fluktuationer kommer att ha bevis på immunriskfaktorer som predisponerar för denna presentation. Vissa ämnesegenskaper som ålder, sjukdomslängd, kännetecken för exacerbationsepisoder, typ och antal tidigare infektioner och samtidigt förekommande störningar kan påverka behandlingssvaret. Immunologiska markörer som kan hjälpa till med att bestämma patobiologi och behandlingssvar kommer att utforskas inklusive patogendetektionsarray för att identifiera potentiella infektiösa triggers, cytokinarray för att utforska inflammatoriska processer och specifik antikroppsanalys för att bedöma potentiella mediatorer. För att skilja de barn som kan ha störst nytta av antibiotikaprofylax från de som inte drar nytta av, kommer analytiska strategier för att förfina en antibiotikakänslig fenotyp att utforskas.

Motivering: Baserat på PI:s observationer från forsknings- och kliniska patienter som remitterats till PANDAS (60 patienter per år) har patienterna haft störst förbättring när högre doser antibiotika används, ofta återfall vid profylaktiska doser. De bästa svarsfrekvenserna har varit antibiotika utformade för att behandla beta-laktamassampatogener som azitromycin, cefalosporiner eller amoxicillin/klavulansyra. Observerade svarsfrekvenser är vanligtvis inom 3 veckor även om vissa försökspersoner verkar ta längre tid att få svar. Dessa observationer förtjänar ytterligare studier. Azitromycin valdes på grund av förbättrad tolerans, dosering en gång dagligen, täckning mot andra mikrober inblandade i PANS och låg risk för allergisk reaktion eller uteslutning.

Randomisering: Studiemedicin och matchande placebo kommer att tillhandahållas av forskningsapoteket. Några av de tjänster som tillhandahålls kommer att omfatta blindning av studieläkemedlet, förpackning och märkning samt randomisering. Försökspersoner som är randomiserade kommer att få antingen antibiotika eller placebo i förhållandet 1:1. Både utredare och studiedeltagare kommer att bli blinda för behandlingsuppdraget. Randomisering kommer inte att avslöjas för utredaren eller studiedeltagarna förrän alla deltagare har slutfört studien eller i händelse av allvarlig biverkning (SAE).

Dosering: Azitromycin eller placebo var 24:e timme kommer att dispenseras. Antibiotikum kommer att överföras till identiska flaskor som placebo och dispenseras utan tillverkarens etikett. Etiketter kommer att vara identiska med matchande dosvolymer för varje. Smak, färg och konsistens kommer att matchas efter bästa förmåga. Deltagare och föräldrar kommer att instrueras att inte diskutera den faktiska medicineringen med någon i studieteamet förutom den utsedda personen som delar ut medicinen.

Studiedeltagande är helt frivilligt. Om en deltagare vid något tillfälle vill avbryta användningen av studieläkemedel kan de meddela studiekoordinatorn och om familjen vill kan de välja att gå in i den naturalistiska fasen eller avbryta studien.

Naturalistisk observationsfas: Efter att försökspersonen har slutfört den aktiva fasen av studien (baslinje till slutet av vecka 12, bestämt av ämnets behörighet, medicintolerans, etc.), kommer familjen att ges valet att välja att välja eller välja bort en naturalistisk uppföljning på månadsbasis fram till slutet av vecka 52. Familjen kommer att få en månatlig PANS-skala och frågeformulär om barnets nuvarande behandling. Beroende på vilket alternativ som fungerar bäst för dem, kan de returnera via formulären per post eller fylla i online.

Övervakning av efterlevnad: Azitromycin, med daglig dosering, har högre vidhäftningsgrad än andra antibiotika med mer frekvent dosering. Barnets förälder kommer att utbildas om optimal dosering och följsamhet. Varje enhetsdos kommer att märkas specifikt med deltagarnas identifikationsnummer. Den kliniska koordinatorn kommer att dokumentera varje batch av läkemedel i dispenseringsloggen. Varje sats av studieläkemedel kommer att inkludera leverans fram till nästa planerade besök plus en vecka för att täcka eventuella svårigheter att återvända till studier inom det schemalagda intervallet. All studiemedicinering kommer att redovisas under hela studien av utredaren eller den som utsetts.

Alternativ för slutbehandling: Standardbehandlingsalternativ är otillgängliga under de första 8 veckorna, varefter familjer kommer att ha flera alternativ för vård efter studien om det behövs. Tills bättre riktlinjer har utvecklats bör barn i PANDAS/PANS-undergruppen också ges chansen att dra nytta av evidensbaserade behandlingar som kan minska svårighetsgraden av en framtida blossning. Från vårt tidigare arbete (Storch, Murphy, Geffken et al., 2006) tror vi att kvarvarande OCD-symtom bäst behandlas med KBT om inte barnet fortfarande är för svårt för att gå i terapi. KBT kan hjälpa barn att omforma automatiska svar på tvångstankar, lära ut färdigheter som bör visa sig vara användbara om symtomen återkommer och även hjälpa familjer med beteendestrategier för att minska risken för störd funktion och boende. Barn rapporterar ofta att de känner sig bemyndigade från att klara av, avslappning och motståndskraft som lärts i kognitiv beteendeterapi (KBT). Antidepressiva läkemedel som är godkända för OCD är ett alternativ att överväga för dem som verkar ha ett kroniskt stabilt förlopp men många ungdomar med PANS-presentation är oförmögna av dessa plötsliga och svåra symtom, med många föräldrar som känner sig för desperata (Murphy, observationer) för att vänta på den typiska 10-12 veckor för SSRI att uppnå full effekt. Många av dessa barn är mycket känsliga för vanliga startdoser (Murphy, Storch, & Strawser, 2006) men klarar sig bra när de börjar med en låg dos (t. sertralin vid 6,25 mg) och ökade gradvis när det tolererades. Patienter med tics svarar bra på en mängd olika evidensbaserade farmakologiska medel och beteendebehandlingar om det behövs på grund av symtomens svårighetsgrad och funktionsnedsättning. Efter studien kommer alla patienter med ofullständig remission att remitteras till KBT i polikliniken eller samhället baserat på föräldrarnas preferenser. Utredningsgruppen har stor erfarenhet av tillämpningen av detta tillvägagångssätt för pediatrisk OCD (Murphy et al., 2007) och har ett nära samarbete med polikliniska vårdgivare.

Biverkningar: Alla ansträngningar bör göras för att identifiera tidigare biverkningar av antibiotika före randomiseringsfasen (uteslutningskriterium). I händelse av candidiasis, annan opportunistisk överväxt eller allergisk reaktion kommer rekommendationerna från primärvårdsläkaren (PCP) för barnet att följas. Eftersom denna biverkning är osannolik förutom under behandling med antibiotika, kommer blindningen att äventyras och barnet kommer att betraktas som ett fall på grund av biverkning. Öppen probiotika kommer att ges till försökspersoner i båda studiearmarna i alla faser för att tas dagligen. I händelse av en SAE ska rullgardinen endast brytas om vetskapen om behandlingsstatusen är av betydelse för behandlingsförloppet. Om vid något tillfälle blindningen på annat sätt äventyras, kommer försökspersonen att lämna den randomiserade kontrollstudien (RCT) delen av studien. Datum, tid och orsak eller situation kring avblindning måste dokumenteras så fullständigt som möjligt. Alla SAEs bör också rapporteras till den institutionella granskningsnämnden (IRB) så snart som möjligt. Laboratorietester (CBC, metabolisk panel, urintoxikologi och graviditetstest [för kvinnor efter puberteten]) och ett EKG kommer att erhållas vid baslinjen. Varannan vecka kommer leverfunktionstest att göras för att övervaka levertoxicitetsrisker samt ett EKG för att övervaka hjärtrisker (ökad QTc).