Antibiotikabehandlingsforsøk for PANDAS/PANS-fenotypen (AZT)

Akkumulerende bevis tyder på at en undergruppe av barn med obsessiv-kompulsiv lidelse (OCD) har et symptomforløp som er tidsmessig assosiert med infeksjoner (gruppe A Streptococcus, Mycoplasma, Borrelia burgordfi, etc.). Hensikten med dette forslaget er å teste hypotesene om at: 1) denne undergruppen av barn med OCD kjent som Pediatric Acute Onset Neuropsychiatric Syndrome (PANS) og den spesifikke undergruppen assosiert med Streptococcus, PANDAS (Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorder Associated with Streptococcus), symptomdebut og eksaserbasjoner på grunn av autoimmune/inflammatoriske responser på infeksiøse triggere og, 2) antibiotikabehandling vil redusere symptomets alvorlighetsgrad. Etterforskere har rapportert bedring i nevropsykiatriske symptomer hos pasienter med PANDAS etter antibiotikabehandling (Murphy & Pichichero, 2002; Snider, Lougee, Slattery et al., 2005). Vansker med studiedesign og liten prøvestørrelse av tidlige antibiotikaforsøk begrenser påvirkningen av funnene deres (Kurlan & Kaplan, 2004), selv om anekdotisk sett rapporterer mange familier ofte dramatiske forbedringer i OCD-symptomer etter antibiotikabehandling.

Den foreslåtte studien er en 4 ukers dobbeltblind placebokontrollert studie av effekten av azitromycin én gang daglig på OCD-symptomalvorlighet hos barn i alderen 4-14 år med PANS-fenotypen. En 8 ukers åpen fase vil bli tilbudt alle forsøkspersoner som fullfører den 1-måneders studien for å vurdere langsiktig effekt og toleranse (totalt 12 uker antibiotika for de som er aktive, 8 uker for de som får placebo). Ved slutten av uke 8 kan barnet gå over til beste klinisk omsorgspraksis (kognitiv atferdsterapi, ytterligere medisinutprøvinger osv.) hvis det ikke er fullstendig remittert. Frekvensen og tidspunktet for et eventuelt tilbakefall vil bli vurdert, men er ikke de primære utfallsvariablene. Evalueringer vil bestå av: 1) semistrukturerte psykiatriske diagnostiske intervjuer og vurderingsskalaer for å etablere psykiatriske diagnoser og overvåke alvorlighetsgraden av psykiatriske symptomer, spesielt obsessiv-kompulsiv atferd og tics; 2) spørreskjemaer for foreldre og barn for å fremkalle informasjon om infeksjoner og kliniske korrelater av PANS-attributter; 3) fysiske og nevrologiske undersøkelser; og 4) laboratoriestudier.

Mål 1: Å sammenligne, på randomisert kontrollert måte, placebo vs. antibiotika på endringer i generell symptomalvorlighet for obsessiv-kompulsive symptomer blant barn med PANS-fenotype. Endringer fra baseline og klinisk status ved slutten av studien vil bli sammenlignet for studiearmene. Primært endepunkt vil være endring på Children's Yale Brown Obsessive Compulsive-skalaen (CY-BOCS). Sekundære mål av interesse inkluderer alvorlighetsgrad og forbedringstiltak på Clinical Global Impression Severity/Improvement-skalaen, livskvalitetsmål og ukentlige vurderinger av humør, angst, oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitet og tic-symptomer. Hypotese: Barn som får antibiotika vil vise signifikant større generell forbedring i alvorlighetsgrad sammenlignet med placebo. Barn som oppfyller PANDAS/PANS-kriteriene og har aktuelle OCD-symptomer av mindre enn 6 måneders varighet, vil bli registrert i en dobbeltblind placebokontrollert randomisert studie av azitromycin i 4 uker. Forsøkspersonene vil bli fulgt ukentlig i løpet av de 3 månedene (4-ukers antibiotikabehandlingsforsøk, 8 uker åpen behandling). Selv om tidligere studier har hatt blandede resultater, har disse studiene først og fremst inkludert personer med lengre sykdomsvarighet og brukt tradisjonelle profylaktiske doser i motsetning til standard behandlingsdose i denne studien. Siden behandlingsdoser av antibiotika reduserer antigen belastning, kan man spekulere i at behandlingsnivådoser, snarere enn profylaktiske doser, best kan dempe nevropsykiatriske følgetilstander. Sekundære nevromodulerende eller immunmodulerende egenskaper ved høyere doser antibiotika kan også være en mulig terapeutisk virkning. Tidspunktet for behandlingsrespons og moderatorer og prediktorer for respons vil også bli vurdert.

Mål 2: Å vurdere immunrisikofaktorer hos barn med PANDAS/PANS. Dataene og de biologiske prøvene (blod, kulturer osv.) for alle forsøkspersoner som har samtykket til mål 1 vil bli lagt inn i en database og et arkiv for å vurdere disse kliniske fenotypene ytterligere. Emner som ikke kvalifiserer for randomisering (medikamentallergi eller nåværende langtids antibiotikabehandling) eller avslår randomisering (f. reise som kreves for fremtidige besøk) vil få tillatelse til å bidra til mål 2, dvs. innsamling av grunnlinjesymptom-alvorlighet og immunmarkørvurdering. Hypotese: Det er antatt at barn med plutselig innsettende OCD og hvis påfølgende forløp viser dramatiske svingninger vil ha bevis på immunrisikofaktorer som disponerer for denne presentasjonen. Visse emnekarakteristikker som alder, sykdomsvarighet, karakteristika ved eksacerbasjonsepisoder, type og antall tidligere infeksjoner og samtidige lidelser kan påvirke behandlingsresponsen. Immunologiske markører som kan hjelpe med å bestemme patobiologi og behandlingsrespons vil bli utforsket, inkludert patogendeteksjonsarray for å identifisere potensielle smittsomme triggere, cytokinarray for å utforske inflammatoriske prosesser og spesifikk antistoffanalyse for å vurdere potensielle mediatorer. For å skille de barna som kan ha størst nytte av antibiotikaprofylakse fra de som ikke har nytte, vil analytiske strategier for å foredle en antibiotika-responsiv fenotype bli utforsket.

Begrunnelse: Basert på PI sine observasjoner fra forskning og kliniske pasienter som er henvist til PANDAS (60 pasienter per år), har pasientene hatt mest bedring ved bruk av høyere doser antibiotika, ofte tilbakefall ved profylaktiske doser. De beste responsratene har vært antibiotika utviklet for å behandle beta-laktamase-kopatogener som azitromycin, cefalosporiner eller amoksicillin/klavulansyre. Observerte svarfrekvenser er vanligvis innen 3 uker, selv om noen forsøkspersoner ser ut til å ta lengre tid å få respons. Disse observasjonene fortjener videre studier. Azitromycin ble valgt på grunn av forbedret toleranse, dosering én gang daglig, dekning mot andre mikrober involvert i PANS og lav risiko for allergisk reaksjon eller ekskludering.

Randomisering: Studiemedisin og matchende placebo vil bli gitt av forskningsapoteket. Noen av tjenestene som tilbys vil omfatte blinding av studiemedisin, emballasje og merking, og randomisering. Forsøkspersoner som er randomisert vil få enten antibiotika eller placebo i forholdet 1:1. Både etterforsker og studiedeltaker vil bli blindet for behandlingsoppdraget. Randomisering vil ikke bli avslørt for etterforskeren eller studiedeltakerne før alle deltakerne har fullført studien eller i tilfelle alvorlig bivirkning (SAE).

Dosering: Azitromycin eller placebo hver 24. time vil bli dispensert. Antibiotika vil bli overført til identiske flasker som placebo og dispensert uten produsentens etikett. Etikettene vil være identiske med matchende dosevolum for hver. Smak, farge og tekstur vil bli matchet etter beste evne. Deltakere og foreldre vil bli bedt om å ikke diskutere den faktiske medisinen med noen i studieteamet bortsett fra den utpekte personen som utleverer medisinen.

Studiedeltakelse er helt frivillig. Dersom en deltaker på noe tidspunkt ønsker å avbryte bruken av studiemedikamenter, kan de gi beskjed til studiekoordinatoren og dersom familien er villig, kan de velge å gå inn i den naturalistiske fasen eller avbryte studien.

Naturalistisk observasjonsfase: Etter at forsøkspersonen har fullført den aktive fasen av studien (grunnlinje til slutten av uke 12 som bestemt av emnets berettigelse, medisintoleranse osv.), vil familien få valget mellom å velge eller velge bort en naturalistisk oppfølging på månedlig basis frem til slutten av uke 52. Familien vil motta en månedlig PANS-skala og spørreskjema angående barnets nåværende behandling. Avhengig av hvilket alternativ som fungerer best for dem, kan de returnere via skjemaene per post eller fullføre online.

Overvåking av overholdelse: Azitromycin, med daglig dosering, har høyere adheransehastighet enn andre antibiotika med hyppigere dosering. Forelderen til barnet vil bli informert om optimal dosering og etterlevelse. Hver enhetsdose vil merkes spesifikt med deltakernes identifikasjonsnummer. Den kliniske koordinatoren vil dokumentere hvert parti med medisiner på utleveringsloggen. Hvert parti med studiemedisiner vil inkludere forsyning frem til neste planlagte besøk pluss en uke for å dekke eventuelle problemer med å returnere til studiet i det planlagte intervallet. All studiemedisinering vil bli redegjort for gjennom hele studien av etterforskeren eller den utpekte.

Slutt på behandlingsalternativer: Standardbehandlingsbehandlingsalternativer er utilgjengelige de første 8 ukene, etter dette vil familier ha flere alternativer for behandling etter studien om nødvendig. Inntil bedre retningslinjer er utviklet, bør barn i PANDAS/PANS-undergruppen også gis sjansen til å dra nytte av evidensbaserte behandlinger som kan redusere alvorlighetsgraden av en fremtidig oppblussing. Fra vårt tidligere arbeid (Storch, Murphy, Geffken et al., 2006) mener vi at gjenværende OCD-symptomer best behandles med CBT med mindre barnet fortsatt er for alvorlig til å delta i terapi. CBT kan hjelpe barn med å omforme automatiske reaksjoner på tvangstanker, lære ferdigheter som bør vise seg nyttige hvis symptomene gjentar seg, og også hjelpe familier med atferdsstrategier for å redusere risikoen for forstyrret funksjon og tilrettelegging. Barn rapporterer ofte at de føler seg styrket fra mestring, avslapning og motstandsdyktighet lært i kognitiv atferdsterapi (CBT). Antidepressiva godkjent for OCD er et alternativ å vurdere for de som ser ut til å ha et kronisk stabilt forløp, men mange ungdommer med PANS-presentasjon er uføre ​​av disse plutselige og alvorlige symptomene, og mange foreldre føler seg for desperate (Murphy, observasjoner) til å vente på den typiske 10-12 uker for SSRI å oppnå full effekt. Mange av disse barna er svært følsomme for vanlige startdoser (Murphy, Storch, & Strawser, 2006), men klarer seg bra når de starter på en lav dose (f. sertralin ved 6,25 mg) og økte gradvis etter hvert som tolereres. Pasienter med tics reagerer godt på en rekke evidensbaserte farmakologiske midler og atferdsbehandlinger hvis nødvendig på grunn av alvorlighetsgrad og svekkelse av symptomer. Etter studien vil alle personer med ufullstendig remisjon bli henvist til CBT i poliklinikkene eller samfunnet basert på foreldrenes preferanser. Undersøkelsesteamet har betydelig erfaring med anvendelse av denne tilnærmingen for pediatrisk OCD (Murphy et al., 2007) og samarbeider tett med polikliniske leverandører.

Bivirkninger: Det bør gjøres alt for å identifisere tidligere bivirkninger av antibiotika før randomiseringsfasen (eksklusjonskriterium). Ved candidiasis, annen opportunistisk overvekst eller allergisk reaksjon, vil anbefalingene fra primærlegen (PCP) til barnet følges. Siden denne bivirkningen er usannsynlig bortsett fra under behandling med antibiotika, vil blinding bli kompromittert og barnet vil bli ansett som et fall på grunn av bivirkning. Åpen probiotika vil bli gitt til forsøkspersoner i begge studiearmene i alle faser som skal tas daglig. I tilfelle SAE bør blinden brytes kun hvis kunnskap om behandlingsstatus er av betydning for behandlingsforløpet. Hvis blindingen på noe annet tidspunkt blir kompromittert, vil forsøkspersonen forlate den randomiserte kontrollstudien (RCT)-delen av studien. Dato, klokkeslett og årsak eller situasjon rundt avblinding må dokumenteres så fullstendig som mulig. Alle SAE-er bør også rapporteres til den institusjonelle vurderingskomiteen (IRB) så snart som mulig. Laboratorietester (CBC, metabolsk panel, urintoksikologi og graviditetstest [for post-pubescent kvinner]) og et EKG vil bli tatt ved baseline. Hver 2. uke vil det bli utført leverfunksjonstesting for å overvåke for hepatisk toksisitetsrisiko, samt en EKG for å overvåke hjerterisiko (økt QTc).