Badanie fazy II Ibrutynibu Plus FCR u wcześniej nieleczonych, młodszych pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (iFCR)

Kryteria przyjęcia:

• Musi mieć potwierdzone rozpoznanie przewlekłej białaczki limfocytowej lub chłoniaka z małych limfocytów. zgodnie z kryteriami IW-CLL 2008. Pacjenci muszą również wymagać leczenia dla tej diagnozy, w oparciu o spełnienie co najmniej jednego z następujących kryteriów:
• dowody na postępującą niewydolność szpiku objawiającą się rozwojem lub pogorszeniem niedokrwistości (hemoglobina <11,0 g/l) i/lub małopłytkowości (płytki krwi <100 x 10^9/l)
• masywna (≥ 6 cm poniżej lewego brzegu żebrowego), postępująca lub objawowa splenomegalia
• masywne węzły chłonne (o średnicy co najmniej 10 cm), postępujące lub objawowe powiększenie węzłów chłonnych
• postępująca limfocytoza ze wzrostem o ponad 50% w okresie 2 miesięcy lub LDT <6 miesięcy. Czas podwojenia liczby limfocytów można uzyskać przez ekstrapolację regresji liniowej bezwzględnej liczby limfocytów uzyskanych w odstępach 2-tygodniowych w okresie obserwacji trwającym od 2 do 3 miesięcy. U osób z wyjściową liczbą limfocytów <30 x 10^9/l LDT nie powinien być stosowany jako pojedynczy parametr określający wskazanie do leczenia. Ponadto należy wykluczyć czynniki przyczyniające się do limfocytozy lub limfadenopatii inne niż PBL (np. infekcje).
• niedokrwistość autoimmunologiczna i/lub małopłytkowość słabo reagująca na kortykosteroidy lub inne standardowe leczenie

• udokumentowane objawy ogólnoustrojowe, zdefiniowane jako 1 lub więcej z następujących objawów lub oznak związanych z chorobą:

  • niezamierzona utrata masy ciała >10% w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
  • znaczne zmęczenie (niezdolność do pracy lub wykonywania zwykłych czynności)
  • gorączka > 100,5° F lub 38,0°C przez 2 lub więcej tygodni przed badaniem przesiewowym bez oznak infekcji

  • nocne poty przez ponad 1 miesiąc przed badaniem przesiewowym bez objawów infekcji

    • Brak wcześniejszej terapii ukierunkowanej na PBL, która została wdrożona z powodu wcześniejszego spełnienia przez pacjenta kryteriów leczenia IW-CLL 2008
    • Wiek większy lub równy 18 lat i mniejszy lub równy 65. Ponieważ CLL występuje niezwykle rzadko u osób w wieku <18 lat, dzieci zostały wyłączone z tego badania. Ponieważ iFCR jest agresywną terapią, która prawdopodobnie będzie gorzej tolerowana nawet przez sprawne osoby w podeszłym wieku, osoby w wieku > 65 lat są wykluczone
    • Stan sprawności ECOG ≤ 1
    • Odpowiednia funkcja hematologiczna niezależna od wspomagania czynnikiem wzrostu przez co najmniej 7 dni przed badaniem przesiewowym i randomizacją, z wyjątkiem pegylowanego G-CSF (pegfilgrastym) i darbepoetyny, których nie można podać w ciągu 14 dni od badania przesiewowego.

• Podczas badań przesiewowych pacjenci muszą spełniać następujące kryteria hematologiczne:

  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 750 komórek/mm3 (0,75 x 109/l).
  • Liczba płytek krwi ≥ 50 000 komórek/mm3 (50 x 109/l).
  • Hemoglobina ≥ 8 g/l - Odpowiednia czynność wątroby i nerek zdefiniowana jako:

• Aktywność transaminazy asparaginianowej (AspAT) i transaminazy alaninowej (AlAT) w surowicy ≤ 3,0 x górna granica normy (GGN)

  • Bilirubina ≤ 1,5 x GGN (chyba że wzrost bilirubiny jest spowodowany zespołem Gilberta lub pochodzenia innego niż wątroba)
  • Odpowiednia czynność nerek określona przez stężenie kreatyniny w surowicy >1,5 x GGN
  • PT/INR <1,5 x GGN i PTT (aPTT) <1,5 x GGN.
  • Wpływ ibrutynibu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że podobne środki mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania.

Kryteria wyłączenia:

• Równoległe warunki:

• Historia innych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem:

  • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby występującej przez ≥ 3 lata przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i uznawany przez lekarza prowadzącego za obarczony niskim ryzykiem nawrotu.
  • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby.
  • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby.
• Równoczesna ogólnoustrojowa terapia immunosupresyjna (np. cyklosporyna A, takrolimus itp. lub przewlekłe podawanie prednizonu w dawce >20 mg/dobę) w ciągu 28 dni od podania pierwszej dawki badanego leku.
• Zaszczepione żywymi, atenuowanymi szczepionkami w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
• Niedawna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego, która została zakończona ≤ 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Znane skazy krwotoczne (np. choroba von Willebranda) lub hemofilia.
• Historia udaru lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem.
• Znana historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub aktywny wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) lub wirus zapalenia wątroby typu B (HBV). Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B lub antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B muszą mieć ujemny wynik reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) przed włączeniem do badania. Ci, którzy uzyskają pozytywny wynik testu PCR, zostaną wykluczeni.
• Każda niekontrolowana aktywna infekcja ogólnoustrojowa.
• Poważna operacja w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
• Każda zagrażająca życiu choroba, schorzenie lub dysfunkcja układu narządów, które w opinii badacza mogą zagrozić bezpieczeństwu uczestnika lub narazić wyniki badania na nadmierne ryzyko.
• obecnie czynna, klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak niekontrolowana arytmia lub zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association; lub przebyty zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna lub ostry zespół wieńcowy w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją.
• Niemożność połykania kapsułek lub zespół złego wchłaniania, choroba znacząco wpływająca na czynność przewodu pokarmowego lub resekcja żołądka lub jelita cienkiego, objawowe zapalenie jelit lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego, częściowa lub całkowita niedrożność jelit.
• Karmiących lub w ciąży.
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne badane środki
• Pacjenci ze stwierdzonym zajęciem OUN
• Wyjściowy odstęp QTcF >480 ms. UWAGA: Kryterium to nie dotyczy pacjentów z blokiem lewej odnogi pęczka Hisa.
• Pacjenci wymagający warfaryny lub innych antagonistów witaminy K do antykoagulacji (inne antykoagulanty są dozwolone po konsultacji z głównym badaczem).
• Jednoczesne podawanie leków lub pokarmów, które są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A
• Pacjenci stale stosujący profilaktycznie antybiotyki kwalifikują się, o ile nie ma dowodów na aktywną infekcję, a antybiotyk nie znajduje się na liście leków zabronionych
• Znaczące współistniejące schorzenie lub choroba, które w ocenie głównego badacza naraziłyby pacjenta na nadmierne ryzyko lub zakłóciłyby badanie
• Nie można otrzymać profilaktycznego leczenia pneumocystozy
• Pacjenci z del(17p) potwierdzoną metodą FISH w ≥20% komórek lub na stymulowanym kariotypie3.2.24 Pacjenci z del(17p) potwierdzoną metodą FISH w ≥20% komórek lub na stymulowanym kariotypie
• Pacjenci z niezmutowanym IGHV, którzy mają również złożony kariotyp na stymulowanym kariotypie