Dawkowanie walgancyklowiru u dzieci po przeszczepieniu narządów miąższowych

Walgancyklowir jest nowym lekiem szeroko stosowanym w profilaktyce, zapobieganiu i leczeniu zakażenia wirusem cytomegalii (CMV) po przeszczepieniu narządów miąższowych (SOT).

Jest to prolek estru waliny gancyklowiru, którego biodostępność wynosi około 60%, czyli do 10 razy więcej niż doustny gancyklowir.

W oparciu o korelację między farmakokinetyką (PK) VGC a jego skutecznością kliniczną stwierdzoną w badaniach z udziałem dorosłych, AUC (0-24) wynoszące około 40-60 mcg∙h/ml zostało opisane jako predykcyjny parametr PK skuteczności. Biorąc pod uwagę mechanizm działania walgancyklowiru, oczekuje się, że zależności pomiędzy narażeniem a skutecznością i bezpieczeństwem narażenia będą podobne u dzieci i dorosłych.

W 2009 roku producent wprowadził nowy algorytm dawkowania obejmujący zarówno powierzchnię ciała (BSA), jak i czynność nerek dla niemowląt i małych dzieci:

Dawka (mg) =7 × BSA × CrCl

Bardzo niewiele badań oceniało to dawkowanie u niemowląt i małych dzieci. W 2010 roku FDA opublikowała ostrzeżenie dotyczące bezpieczeństwa potwierdzające zbyt wysokie dawkowanie obliczone przez algorytm dawkowania u dzieci z małą masą ciała, małą powierzchnią ciała i prawidłowym stężeniem kreatyniny w surowicy. Ten rodzaj pacjentów nie był rutynowo obserwowany w badaniach klinicznych stosowanych do ustalania i potwierdzania dawki pediatrycznej.

W miarę zmniejszania się masy ciała i/lub zwiększania klirensu kreatyniny (CrCl) obliczane są zbyt wysokie dawki. Istnieje nieproporcjonalna zmienność dawek obliczonych przez algorytm dla niemowląt i małych dzieci z prawidłową czynnością nerek.

Dawki mogą osiągnąć nawet 4-krotnie wyższe niż typowe dawkowanie oparte na wadze.

Cel:

1. Prospektywna walidacja schematu dawkowania walgancyklowiru
2. i porównać go z innymi algorytmami dozowania.

Metody:

Jest to prospektywne badanie wszystkich pediatrycznych biorców SOT, którzy byli leczeni doustnym walgancyklowirem. Powszechnie stosowaną dawką w Schneider Children's Medical Center w ramach profilaktyki jest 17 mg/kg mc. raz na dobę, z warstwową redukcją dawki w przypadku zaburzeń czynności nerek, jak pokazano w tabeli. Maksymalna dawka wynosiła 900 mg.

Pomiar stężeń walgancyklowiru Po trzech dniach stałego dawkowania doustnego w celu zapewnienia stężenia w stanie stacjonarnym, mierzono stężenia walgancyklowiru po 2, 5 i 10 godzinach od podania dawki i analizowano je w laboratorium farmakologicznym „Asaf HaRofeh Medical Center” przy użyciu standardowa HPLC, z dolną granicą wykrywalności 0,5 μg/ml i współczynnikiem zmienności <10%. AUC obliczono metodą trapezoidalną.