Nasilenie poszczególnych zdarzeń zaprzestania oddychania w diagnostyce obturacyjnego bezdechu sennego

Obturacyjny bezdech senny (OSA) jest częstym zaburzeniem oddychania w nocy, charakteryzującym się całkowitym (bezdech) lub częściowym (spłycenie oddechu) zatrzymaniem oddechu podczas snu 1. OSA wiąże się z chorobami układu krążenia, zwiększoną śmiertelnością i pogorszeniem jakości życia 2-4. Częstość jej występowania szacuje się na 9-27% wśród populacji w średnim wieku i oczekuje się, że częstość występowania wzrośnie w przyszłości 5,6.

Obecnie najczęściej stosowanym parametrem diagnostycznym OSA jest wskaźnik bezdechów i spłyceń oddechu (AHI) na podstawie liczby bezdechów i spłyceń oddechu podczas snu, pomijając czas ich trwania oraz czas trwania i głębokość związanych z nimi zdarzeń desaturacji. U dorosłych OSA rozpoznaje się, jeśli u pacjenta występuje 1) AHI≥5 zdarzeń/h z towarzyszącymi objawami (np. nadmierna senność w ciągu dnia (EDS)) lub zaburzenia medyczne lub psychiczne (np. nadciśnienie tętnicze lub zaburzenia nastroju) lub 2) AHI ≥15 zdarzeń/h 7.

Wcześniej badacze wprowadzili nowe parametry, takie jak nasilenie niedrożności, czas trwania niedrożności, nasilenie desaturacji, czas trwania desaturacji oraz skorygowany AHI, obejmujący liczbę, czas trwania i morfologię poszczególnych zdarzeń niedrożności (tj. bezdechy, spłycenia oddechów i desaturacja tlenu) 8,9. Wykazaliśmy, że te parametry mogą poprawić ocenę ciężkości OSA oraz że nasilenie indywidualnego zatrzymania oddechu jest silniej związane ze zwiększoną śmiertelnością i chorobami sercowo-naczyniowymi niż konwencjonalne AHI8,10,11 . Potencjał tych parametrów do poprawy oceny ciężkości OSA był wcześniej badany tylko przy użyciu ambulatoryjnych zapisów poligraficznych bez rejestracji EEG. Dlatego parametry nie uwzględniają spłyceń oddechu, po których następuje pobudzenie (ale nie desaturacja). Ponadto parametry nie uwzględniają bezdechów, po których nie następuje desaturacja, a nowe parametry muszą zostać udoskonalone, aby uwzględniały również takie zdarzenia w celu dalszego zwiększenia ich wartości prognostycznej.

Wiadomo, że wiek i wskaźnik masy ciała (BMI) są dodatnio skorelowane z częstością występowania OSA12,13. Ponadto AHI jest wyższy, a bezdechy dłuższe w pozycji leżącej w porównaniu z pozycją boczną14-16. Nie zbadano jednak dokładnie, czy nasilenie poszczególnych zdarzeń związanych z niedrożnością rozwija się w czasie i jakie czynniki wpływają na ten postęp.

EDS jest częstym objawem OSA i można go mierzyć różnymi metodami. Najczęściej stosowanymi metodami są kwestionariusz Epworth Sleepiness Scale (ESS), który mierzy subiektywną senność oraz test wielokrotnego opóźnienia snu (MSLT) i test utrzymania czuwania (MWT), które obiektywnie mierzą senność. Jednak korelacja między wynikiem ESS a ciężkością OSA (tj. liczba zdarzeń związanych z przeszkodami) okazały się słabe 17. Ponadto, chociaż wykazano, że MSLT i MWT mają lepsze korelacje z funkcjami dziennymi niż ESS, ich korelacje z AHI i wskaźnikiem pobudzenia nadal pozostają słabe18. Dlatego należy zbadać, czy nasilenie poszczególnych przypadków zatrzymania oddechu jest lepiej skorelowane z MSLT i MWT, a tym samym dokładniej wyjaśnia objawy występujące w ciągu dnia.

Wykazano, że pomiędzy pacjentami z identycznymi wartościami AHI czas trwania poszczególnych bezdechów i spłyceń oddechu oraz czas trwania, głębokość i obszary poszczególnych desaturacji mogą się znacznie różnić 19. Dłuższe i głębsze zdarzenia niedrożności można uznać za bardziej szkodliwe niż krótsze i płytsze zdarzenia, ponieważ wiążą się one ze zwiększoną śmiertelnością u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim OSA 8. Niemniej jednak nie zbadano dokładnie, czy u pacjentów z ciężkim OBS z identycznym AHI wartości efektywności snu czy nadciśnienia zależy od nasilenia poszczególnych epizodów zatrzymania oddechu oraz od tego, czy zależność ta jest modulowana przez pozycję spania.

Terapia pozycyjna (PT), unikanie pozycji leżącej podczas snu jest leczeniem z wyboru dla pacjentów pozycyjnych (PP), u których występują tylko lub większość bezdechów/spłyceń podczas snu w pozycji leżącej 22. Pacjenci bez pozycji (NPP) mają wiele bezdechów / spłyceń podczas snu zarówno w pozycji leżącej, jak i bocznej. U tych pacjentów leczeniem z wyboru jest ciągłe dodatnie ciśnienie w drogach oddechowych (CPAP), jednak wielu pacjentów ma poważne trudności z przestrzeganiem CPAP, dlatego badacze chcieliby ocenić wartość terapeutyczną PT dla tych NNP. Ponieważ bezdechy/spłycenia są bardziej nasilone podczas snu w pozycji leżącej niż na boku.15, 16 PT dla tych pacjentów może stanowić wartościowe leczenie. Jest to kwestia, którą badacze chcą również ocenić w tym projekcie.

W tym projekcie badawczym badacze dążą do rozwiązania tych niedociągnięć w diagnostyce OSA. Głównym celem jest poprawa oceny nasilenia OBS poprzez dalsze udoskonalanie nowych parametrów diagnostycznych OSA. Te ulepszenia parametrów zostaną wprowadzone w celu zapobieżenia szkodliwym konsekwencjom choroby i umożliwienia skierowania ograniczonych środków na leczenie do osób najbardziej potrzebujących.

2. HIPOTEZY I CELE

W tym projekcie badawczym badacze zajmują się ograniczeniami AHI i udoskonalają nowe parametry wprowadzone w naszych wcześniejszych artykułach. Aby to osiągnąć, zostaną podjęte cztery cele. Pierwszym celem jest zbadanie, czy nasilenie poszczególnych przerw w oddychaniu postępuje w czasie i jak różne czynniki zakłócające (np. BMI, pozycja podczas snu i płeć) wpływają na ten postęp. Badacze uważają, że indywidualne cechy zdarzenia odgrywają główną rolę w ogólnej ciężkości OSA. Obecna wiedza na temat progresji OBS ogranicza się do liczby zdarzeń, a szczegółowe zmiany w charakterystyce poszczególnych zdarzeń nie zostały wcześniej dokładnie zbadane. Jest to poważny mankament, ponieważ ciężkość zdarzenia można uznać za klinicznie istotne i wiąże się ono z ryzykiem śmiertelności związanej z OSA i zachorowalnością z przyczyn sercowo-naczyniowych. Drugim celem jest ulepszenie naszych niedawno opracowanych nowych parametrów, aby zapewnić jeszcze dokładniejsze oszacowanie ciężkości poprzez włączenie bardziej szczegółowej analizy zdarzeń spłycenia oddechu, po których następuje wybudzenie i zdarzenia bezdechu, które nie powodują desaturacji. Ta bardziej szczegółowa analiza może poprawić oszacowanie śmiertelności związanej z OBS i częstości występowania chorób współistniejących oraz poprawić rozróżnianie pacjentów wymagających leczenia, ale może również pomóc klinicystom wybrać najlepszą zindywidualizowaną metodę leczenia dla każdego pacjenta. Trzecim celem projektu badawczego jest ocena korelacji nadmiernej senności w ciągu dnia (EDS) z indywidualnym nasileniem zdarzenia zatrzymania oddychania, strukturą snu oraz częstotliwością i występowaniem pobudzeń korowych. Ponieważ EDS jest głównym problemem obniżającym jakość życia, znalezienie skutecznych metod rozpoznawania czynników stojących za EDS może pomóc w usprawnieniu leczenia tych pacjentów i poprawie jakości ich życia. Czwartym celem jest zbadanie, czy odsetek czasu zaburzeń oddychania z całkowitego czasu snu jest powiązany z wydajnością snu lub nadciśnieniem u pacjentów z ciężkim OBS o podobnych wartościach AHI i czy ten odsetek zmienia się w zależności od czynników zakłócających (np. BMI, nadciśnienie i odsetek snu na plecach). Bardziej szczegółowa charakterystyka pacjentów z ciężkim OBS mogłaby pomóc klinicystom w rozpoznaniu pacjentów najbardziej wymagających skutecznego leczenia.

Piątym celem jest ocena wartości terapeutycznej terapii pozycyjnej (PT) w ciężkim NPP. Ta ocena jest interesująca, ponieważ wielu pacjentów z ciężkim OBS, którzy powinni być leczeni za pomocą CPAP, nie jest leczonych z powodu trudności w przestrzeganiu leczenia CPAP. To leczenie behawioralne może stanowić częściowe rozwiązanie, dopóki ci pacjenci nie stracą na wadze, nie rozważą operacji (laryngologicznej lub bariatrycznej), użycia aparatu dentystycznego lub nie dadzą kolejnej szansy CPAP.

Należy zauważyć, że poprzez utratę wagi NPP może stać się PP 23, a zatem PT może stanowić nie częściowe, ale bardziej radykalne rozwiązanie.

2. PLAN I METODY BADAŃ

Planowane badania obejmują pięć pakietów roboczych, które mają umożliwić osiągnięcie celów projektu.

Pakiet roboczy I: Progresja poszczególnych zdarzeń obturacyjnych w czasie — retrospektywne badanie uzupełniające W tym pakiecie zbadamy, jak czas trwania poszczególnych zdarzeń bezdechu i spłycenia oddechu oraz czas trwania, głębokość i obszar poszczególnych zdarzeń desaturacji zmieniają się w czasie. Zostanie zbadane, w jaki sposób różne czynniki zakłócające (np. wiek, BMI, pozycja podczas snu i płeć) wpływają na progresję indywidualnej ciężkości epizodu zatrzymania oddechu. Ten pakiet opiera się na zapisach polisomnograficznych (PSG) około 400 pacjentów z podejrzeniem OSA zarejestrowanych za pomocą urządzeń Embla (Natus Medical Incorporated, Pleasanton, CA, USA) lub Rembrandt (Natus Medical Incorporated, Pleasanton, CA, USA) i analizowanych za pomocą oprogramowania RemLogic na Oddziale Zaburzeń Snu Szpitala Lowenstein - Centrum Rehabilitacji, Raanana, Izrael. Dla wszystkich pacjentów przeprowadzono dwa - trzy zapisy PSG w różnych punktach czasowych, na początku badania oraz po 3, 5, 10 latach lub więcej. Te nagrania poligraficzne analizowano zgodnie ze standardowymi zasadami oddychania określonymi przez AASM i na podstawie praktyki klinicznej w szpitalu Lowenstein w czasie analizy. Na podstawie analizowanych nagrań zostanie obliczona dotkliwość poszczególnych zdarzeń obturacyjnych za pomocą stworzonych na zamówienie funkcji MATLAB (Matlab R2014b, MathWorks Inc., Natick, MA, USA). Nasilenie poszczególnych zdarzeń niedrożności zostanie porównane między różnymi punktami czasowymi dla każdego pacjenta i na poziomie grupy. Grupowanie pacjentów zostanie przeprowadzone na podstawie czynników zakłócających (np. BMI pacjentów, płeć, pozycja spania, AHI i wiek).

Pakiet roboczy II: Optymalizacja parametrów diagnostycznych OSA, które uwzględniają nasilenie poszczególnych przypadków zatrzymania oddechu W tym pakiecie nowe parametry zostaną dodatkowo udoskonalone poprzez dodanie funkcji obejmujących również bezdechy, po których nie następuje desaturacja, oraz spłycenia oddechu, po których następuje pobudzenie (ale nie desaturacja). Ponadto celem jest ocena, czy bezdechy powinny mieć większą wagę niż spłycenia oddechu podczas szacowania ogólnej ciężkości OSA. W tym pakiecie zostaną przeanalizowane laboratoryjne zapisy PSG (n=7540), w tym EEG, wykonane i przeanalizowane na Oddziale Zaburzeń Snu Szpitala Lowenstein – Centrum Rehabilitacji dla pacjentów z klinicznym podejrzeniem OSA. Zbierane będą również podstawowe dane antropometryczne oraz informacje o śmiertelności i chorobach współistniejących. Wszystkie zapisy analizowano zgodnie ze standardowymi zasadami oddychania określonymi przez AASM i na podstawie praktyki klinicznej w szpitalu Lowenstein. Nowe parametry i dotkliwość poszczególnych zdarzeń związanych z przeszkodami zostaną obliczone przy użyciu niestandardowych funkcji MATLAB-a. Obliczone wskaźniki ciężkości oparte na wzmocnionych i pierwotnych parametrach ciężkości obturacji zostaną porównane z częstością występowania śmiertelności i chorób współistniejących związanych z OBS.

Informacje o śmiertelności, przyczynie zgonu i chorobach współistniejących, miejmy nadzieję, uzyskamy z Ministerstwa Zdrowia.

Pakiet roboczy III: Wpływ nasilenia poszczególnych zdarzeń obturacyjnych na nadmierną senność w ciągu dnia W tym pakiecie badacze badają korelację między nasileniem poszczególnych zdarzeń związanych z zatrzymaniem oddechu a nadmierną sennością w ciągu dnia mierzoną obiektywnymi metodami (tj. test wielokrotnego opóźnienia snu (MSLT) i test utrzymania czuwania (MWT)). Ponadto zbadane zostanie, jakie informacje pozyskane z nagrań PSG (m.in. częstotliwość i czas trwania pobudzenia korowego, struktura snu czy nasilenie poszczególnych zdarzeń obturacyjnych) najlepiej koreluje z nadmierną sennością w ciągu dnia, dlatego warto wziąć je pod uwagę przy szacowaniu ciężkości OSA. Wykorzystane zostaną kliniczne zapisy laboratoryjne PSG (n=3000) pacjentów z podejrzeniem OSA, wykonane i przeanalizowane na Oddziale Zaburzeń Snu Szpitala Lowenstein - Centrum Rehabilitacji z wykorzystaniem urządzeń Embla i oprogramowania RemLogic. Wartości nowych parametrów oraz nasilenie poszczególnych zdarzeń obturacyjnych zostaną obliczone za pomocą stworzonych na zamówienie funkcji MATLAB i ich korelacji z wynikami obiektywnych testów mierzących nadmierną senność w ciągu dnia (tj. MSLT i MWT) zostaną zbadane.

Pakiet roboczy IV: Różnice w nasileniu poszczególnych zdarzeń obturacyjnych pomiędzy pacjentami z ciężkim OBS W tym pakiecie pacjenci z ciężkim OSA zostaną dopasowani za pomocą AHI i porównany zostanie procent czasu zaburzeń oddychania z całkowitego czasu snu między tymi pacjentami. Populacja pacjentów składa się z 463 pacjentów, u których zdiagnozowano ciężki OBS po całonocnej rejestracji PSG przeprowadzonej na Oddziale Zaburzeń Snu Szpitala Lowenstein - Centrum Rehabilitacji. Zostanie zbadane, czy odsetek czasu zaburzeń oddychania w stosunku do całkowitego czasu snu różni się między pacjentami z podobnym AHI i czy jest to związane z różnymi miarami wyniku (np. nadciśnienie tętnicze i efektywność snu). Ponadto zostanie zbadane, czy odsetek ten jest modulowany przez różne czynniki zakłócające (np. płeć, BMI, pozycja spania).

Pakiet roboczy V: Ocena wartości terapeutycznej terapii pozycyjnej dla ciężkich pacjentów niepozycyjnych (NPP) W tym pakiecie badacze ocenią wartość terapeutyczną terapii pozycyjnej (PT), tj. unikanie pozycji leżącej podczas snu, jak alternatywna terapia dla ciężkich pacjentów bez pozycji (NPP), którzy nie przestrzegali ciągłego dodatniego ciśnienia w drogach oddechowych (CPAP). Populacja pacjentów składa się z tych samych 463 pacjentów, u których zdiagnozowano ciężki OSA po całonocnym zapisie PSG przeprowadzonym na Oddziale Zaburzeń Snu Szpitala Loewenstein - Centrum Rehabilitacji. W tej grupie pacjentów badacze ocenią wpływ spania wyłącznie w pozycji bocznej (PT), a ocena ciężkości choroby zostanie obliczona według konwencjonalnych i nowych metod opracowanych wcześniej przez nasz zespół badawczy.