Yksittäisten hengityskatkostapahtumien vakavuus obstruktiivisen uniapnean diagnostiikassa

Obstruktiivinen uniapnea (OSA) on yleinen yöllinen hengityshäiriö, jolle on tunnusomaista täydelliset (apnea) ja osittaiset (hypopnea) hengityksen pysähtymiset unen aikana 1. OSA liittyy sydän- ja verisuonisairauksiin, lisääntyneeseen kuolleisuuteen ja elämänlaadun heikkenemiseen 2-4. Sen esiintyvyyden on arvioitu olevan 9-27 % keski-ikäisestä väestöstä ja esiintyvyyden odotetaan kasvavan tulevaisuudessa 5,6.

Tällä hetkellä yleisimmin käytetty OSA:n diagnostinen parametri on apnea-hypopnea-indeksi (AHI), joka perustuu unen aikana esiintyneiden apneoiden ja hypopneoiden määrään, jättäen huomioimatta niiden kestot sekä niihin liittyvien desaturaatiotapahtumien kesto- ja syvyydet. Aikuisilla OSA diagnosoidaan, jos potilaalla on 1) AHI≥5 tapahtumaa/h ja niihin liittyviä oireita (esim. liiallinen päiväunisuus (EDS)) tai lääketieteellinen tai psykiatrinen häiriö (esim. verenpainetauti tai mielialahäiriö) tai 2) AHI≥15 tapahtumaa/h 7.

Aiemmin tutkijat ovat ottaneet käyttöön uusia parametreja, joita kutsutaan tukosten vakavuudeksi, tukoskestoksi, desaturaation vakavuudeksi, desaturaation kestoksi ja säädetyksi AHI:ksi, joka sisältää yksittäisten tukostapahtumien lukumäärän, keston ja morfologian (ts. apneat, hypopneat ja happidesaturaatiot) 8,9.Olemme osoittaneet, että nämä parametrit voivat parantaa OSA:n vakavuuden arviointia ja että yksittäisten hengityskatkostapahtumien vakavuus liittyy vahvemmin lisääntyneeseen kuolleisuuteen ja sydän- ja verisuonisairauksiin kuin perinteinen AHI8,10,11 . Näiden parametrien mahdollisuuksia parantaa OSA:n vakavuuden arviointia on aiemmin tutkittu vain käyttämällä ambulatorisia polygrafisia tallenteita ilman EEG-rekisteröintiä. Siksi parametrit eivät ota huomioon hypopneaa, jota seuraa kiihotus (mutta ei desaturaatio). Lisäksi parametrit eivät ota huomioon apneoita, joita ei seuraa desaturaatio, ja uusia parametreja on jalostettava ottamaan huomioon myös tällaiset tapahtumat, jotta niiden ennustearvoa voidaan edelleen lisätä.

Tiedetään, että ikä ja painoindeksi (BMI) liittyvät positiivisesti OSA:n esiintyvyyteen12,13. Lisäksi AHI on korkeampi ja apnea pidempään makuuasennossa verrattuna lateraaliasentoon14-16. Ei kuitenkaan ole perusteellisesti tutkittu, eteneekö yksittäisten tukostapahtumien vakavuus ajan myötä ja mitkä tekijät vaikuttavat tähän etenemiseen.

EDS on yleinen OSA:n oire ja sitä voidaan mitata eri menetelmillä. Yleisimmin käytetyt menetelmät ovat subjektiivista uneliaisuutta mittaava Epworth Sleepiness Scale (ESS) -kysely sekä uneliaisuutta objektiivisesti mittaava Multiple Sleep Latency Test (MSLT) ja Maintenance of Wakefulness Test (MWT). Kuitenkin korrelaatio ESS-pisteiden ja OSA:n vakavuuden välillä (ts. estotapahtumien määrä) on osoitettu huonoiksi 17. Lisäksi vaikka MSLT:n ja MWT:n on osoitettu korreloivan paremmin päivätoimintojen kanssa kuin ESS:n, niiden korrelaatiot AHI:n ja kiihotusindeksin kanssa ovat edelleen heikkoja18. Siksi on tutkittava, korreloiko yksittäisten hengityksen pysähtymistapahtumien vakavuus paremmin MSLT:n ja MWT:n kanssa ja selittääkö siten päiväoireet tarkemmin.

On osoitettu, että potilailla, joilla on identtiset AHI-arvot, yksittäisten apneoiden ja hypopneoiden kesto ja yksittäisten desaturaatioiden kesto, syvyys ja alue voivat vaihdella merkittävästi 19. Pidempiä ja syvempiä obstruktiotapahtumia voidaan pitää haitallisempina kuin lyhyempiä ja matalampia tapahtumia, koska ne liittyvät lisääntyneeseen kuolleisuuteen potilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea OSA 8. Siitä huolimatta ei ole tutkittu perusteellisesti, onko vakavilla OSA-potilailla, joilla on identtinen AHI. Arvot unen tehokkuus tai hypertensio liittyy yksittäisten hengityskatkostapahtumien vakavuuteen ja siihen, onko tätä suhdetta mukautettu nukkumisasennolla.

Positioterapia (PT), makuuasennon välttäminen unen aikana on ensisijainen hoito asentopotilaille (PP), joilla on vain tai suurin osa apneoista/hypopneoista nukkuessaan makuuasennossa 22. Ei-asentopotilailla (NPP) on monet apneat/hypopneat nukkuessaan sekä selässä että kyljessä. Näille potilaille Continuous Positive Airway Pressure (CPAP) on ensisijainen hoitomuoto, mutta monilla potilailla on suuria vaikeuksia noudattaa CPAP:tä, ja siksi tutkijat haluaisivat arvioida PT:n terapeuttista arvoa näille NNP:ille. Koska apneat/hypopneat ovat vakavampia makuuasennossa kuin kyljessä nukkuessa.15, 16 PT näille potilaille voisi olla arvokas hoito. Tämä on seikka, jota tutkijat haluavat myös arvioida tässä hankkeessa.

Tässä tutkimusprojektissa tutkijat pyrkivät korjaamaan näitä OSA:n diagnostiikan puutteita. Päätavoitteena on parantaa OSA:n vakavuuden arviointia edelleen jalostaa uusia OSA:n diagnostiikkaparametreja. Nämä parametrien parannukset tehdään taudin haitallisten seurausten ehkäisemiseksi ja rajallisten hoitoresurssien kohdistamiseksi eniten tarvitseville.

2. HYPOTEESIT JA TAVOITTEET

Tässä tutkimusprojektissa tutkijat tarttuvat AHI:n rajoituksiin ja tarkentavat aikaisemmissa tutkimuksissamme esiteltyjä uusia parametreja. Tämän saavuttamiseksi toteutetaan neljä tavoitetta. Ensimmäisenä tavoitteena on selvittää, eteneekö yksittäisten hengityskatkosten vakavuus ajan myötä ja kuinka erilaiset hämmentävät tekijät (esim. BMI, nukkumisasento ja sukupuoli) vaikuttavat tähän etenemiseen. Tutkijat uskovat, että yksittäisten tapahtumien ominaisuuksilla on suuri merkitys OSA:n yleisessä vaikeudessa. Nykyinen tieto OSA:n etenemisestä rajoittuu tapahtumien määrään, kun taas yksittäisten tapahtumien ominaisuuksien yksityiskohtaisia ​​muutoksia ei ole aiemmin tutkittu perusteellisesti. Tämä on suuri puute, koska tapahtuman vakavuutta voidaan pitää kliinisesti merkittävänä ja se on yhdistetty OSA-kuolleisuuden ja sydän- ja verisuonisairauksien riskiin. Toinen tavoite on parantaa äskettäin kehitettyjä uusia parametrejamme antaaksemme entistä tarkemman vakavuusarvioinnin sisällyttämällä yksityiskohtaisemman analyysin hypopneatapahtumista, joita seuraa kiihottumis- ja apneatapahtumia, jotka eivät aiheuta desaturaatioita. Tämä yksityiskohtaisempi analyysi voi parantaa OSA:han liittyvän kuolleisuuden ja rinnakkaisten sairauksien ilmaantuvuuden arviointia ja parantaa hoidettavien potilaiden erottelua, mutta se voi myös auttaa kliinikkoja valitsemaan kullekin potilaalle parhaan yksilöllisen hoitomenetelmän. Tutkimusprojektin kolmantena tavoitteena on arvioida liiallisen päiväuneliaisuuden (EDS) korrelaatiota yksittäisen hengityskatkostapahtuman vakavuuden, unen rakenteen sekä aivokuoren kiihotusten esiintymistiheyden ja esiintymisen kanssa. Koska EDS on suuri elämänlaatua heikentävä ongelma, tehokkaiden toimenpiteiden löytäminen EDS:n taustalla olevien tekijöiden tunnistamiseksi voisi auttaa parantamaan näiden potilaiden hoitoa ja parantamaan heidän elämänlaatuaan. Neljäntenä tavoitteena on selvittää, liittyykö hengityshäiriöiden prosentuaalinen aika kokonaisunenajasta unen tehokkuuteen tai kohonneeseen verenpaineeseen vakavilla OSA-potilailla, joilla on samanlaiset AHI-arvot, ja muuttuuko tämä prosenttiosuus sekavista tekijöistä (esim. BMI, verenpainetauti ja makuulla nukkumisen osuus). Vakavien OSA-potilaiden yksityiskohtaisempi karakterisointi voisi auttaa kliinikoita tunnistamaan potilaat, joilla on kiireellisin tehokkaan hoidon tarve.

Viides tavoite on arvioida asentoterapian (PT) terapeuttista arvoa vakavassa ydinvoimalassa. Tämä arvio on kiinnostava, koska monia vakavia OSA-potilaita, joita tulisi hoitaa CPAP:llä, ei hoideta CPAP-hoidon noudattamisen vaikeuksien vuoksi. Tämä käyttäytymishoito voisi olla osittainen ratkaisu, kunnes nämä potilaat laihtuvat, harkitsevat leikkausta (ENT tai bariatria) tai hammashoitolaitteen käyttöä tai antavat CPAP:lle uuden mahdollisuuden.

On tärkeää huomata, että laihduttamalla ydinvoimalasta voi tulla PP 23, joten PT ei voisi olla osittainen, vaan radikaalimpi ratkaisu.

2. TUTKIMUSSUUNNITELMA JA MENETELMÄT

Suunniteltu tutkimus sisältää viisi työpakettia, jotka on suunniteltu mahdollistamaan hankkeen tavoitteiden saavuttaminen.

Työpaketti I: Yksittäisten obstruktiotapahtumien eteneminen ajan myötä - retrospektiivinen seurantatutkimus Tässä paketissa tutkimme, kuinka yksittäisten apnea- ja hypopneatapahtumien kesto ja yksittäisten desaturaatiotapahtumien kesto, syvyys ja alue etenevät ajan myötä. Selvitetään, kuinka erilaiset hämmentävät tekijät (esim. ikä, BMI, nukkumisasento ja sukupuoli) vaikuttavat yksittäisen hengityskatkostapahtuman vaikeusasteen etenemiseen. Tämä paketti perustuu polysomnografisiin (PSG) tallenteisiin noin 400 potilaasta, joilla epäillään OSA:ta, jotka on tallennettu Embla (Natus Medical Incorporated, Pleasanton, CA, USA) tai Rembrandt (Natus Medical Incorporated, Pleasanton, CA, USA) laitteilla ja analysoitu RemLogic-ohjelmistolla. Unihäiriöyksikössä, Lowensteinin sairaala - Kuntoutuskeskus, Raanana, Israel. Kaikille potilaille tehtiin kahdesta kolmeen PSG-tallennusta eri ajankohtina, lähtötilanteessa ja 3, 5, 10 vuoden tai useamman vuoden kuluttua. Nämä polygrafiset tallenteet analysoitiin AASM:n määrittelemien standardihengityssääntöjen mukaisesti ja perustuen Lowensteinin sairaalan kliiniseen käytäntöön analyysin aikaan. Analysoitujen tallenteiden perusteella yksittäisten tukostapahtumien vakavuus lasketaan räätälöidyillä MATLAB-funktioilla (Matlab R2014b, MathWorks Inc., Natick, MA, USA). Yksittäisten tukostapahtumien vakavuutta verrataan kunkin potilaan eri aikapisteiden välillä ja ryhmätasolla. Potilaiden ryhmittely tehdään häiritsevien tekijöiden perusteella (esim. potilaiden BMI, sukupuoli, nukkumisasento, AHI ja ikä).

Työpaketti II: OSA:n diagnostisten parametrien optimointi, jossa otetaan huomioon yksittäisten hengityksen pysähtymistapahtumien vakavuus Tässä paketissa uusia parametreja jalostetaan edelleen lisäämällä ominaisuuksia, jotka sisältävät myös apneat, joita ei seuraa desaturaatiot ja hypopneat, joita seuraa kiihottumista (mutta ei desaturaatio). Lisäksi tavoitteena on arvioida, pitäisikö apneoille antaa enemmän painoa kuin hypopnealle, samalla kun arvioidaan OSA:n yleistä vakavuutta. Tässä paketissa tutkitaan laboratoriossa tehtyjä PSG-tallenteita (n=7540), mukaan lukien EEG, jotka on tehty ja analysoitu Lowensteinin sairaalan kuntoutuskeskuksen unihäiriöyksikössä potilaille, joilla on kliinisiä OSA-epäilyjä. Lisäksi kerätään antropometrisiä perustietoja sekä tietoa kuolleisuudesta ja rinnakkaissairauksista. Kaikki tallenteet analysoitiin AASM:n määrittelemien standardihengityssääntöjen mukaisesti ja perustuen Lowensteinin sairaalan kliiniseen käytäntöön. Uudet parametrit ja yksittäisten estetapahtumien vakavuus lasketaan käyttämällä räätälöityjä MATLAB-funktioita. Laskettuja vakavuusindeksejä, jotka perustuvat tehostettuihin ja alkuperäisiin tukosten vakavuusparametreihin, verrataan OSA:han liittyvän kuolleisuuden ja rinnakkaissairauksien ilmaantuvuuteen.

Tiedot kuolleisuudesta, kuolinsyystä ja rinnakkaissairauksista saadaan toivottavasti terveysministeriöltä.

Työpaketti III: Yksittäisten tukostapahtumien vakavuuden vaikutus liialliseen päiväuneliaisuuteen Tässä paketissa tutkijat tutkivat korrelaatiota yksittäisten hengityskatkostapahtumien vakavuuden ja objektiivisin keinoin mitatun liiallisen päiväuniisuuden välillä (ts. Multiple Sleep Latency Test (MSLT) ja Maintenance of Wakefulness Test (MWT)). Lisäksi selvitetään, mitä PSG-tallenteista saatua tietoa (esim. aivokuoren kiihottumisen esiintymistiheys ja kesto, unen rakenne tai yksittäisten tukostapahtumien vakavuus) korreloi parhaiten liiallisen päiväuneliaisuuden kanssa, ja siksi se olisi hyödyllistä ottaa huomioon OSA:n vakavuutta arvioitaessa. Käytetään kliinisiä laboratorion sisäisiä PSG-tallenteita (n=3000) potilaista, joilla on epäilty OSA:ta, jotka tehdään ja analysoidaan Lowensteinin sairaalan kuntoutuskeskuksen unihäiriöyksikössä Embla-laitteilla ja RemLogic-ohjelmistolla. Uusien parametrien arvot ja yksittäisten tukostapahtumien vakavuus lasketaan käyttämällä räätälöityjä MATLAB-funktioita ja niiden korrelaatiota objektiivisten testien tuloksiin, jotka mittaavat liiallista päiväunisuutta (esim. MSLT ja MWT) tutkitaan.

Työpaketti IV: Erot yksittäisten obstruktiotapahtumien vaikeusasteessa potilaiden välillä, joilla on vaikea OSA Tässä paketissa vakavia OSA-potilaita vertaillaan AHI:lla ja näiden potilaiden välillä verrataan hengityshäiriöiden prosenttiosuutta kokonaisuniajasta. Potilaspopulaatio koostuu 463 potilaasta, joilla on diagnosoitu vaikea OSA sen jälkeen, kun yön yli suoritettu PSG-tallenne tehtiin Lowensteinin sairaalan kuntoutuskeskuksen unihäiriöyksikössä. Selvitetään, eroaako hengityshäiriöiden prosentuaalinen aika kokonaisuniajasta potilailla, joilla on samanlainen AHI, ja liittyykö se erilaisiin tulosmittauksiin (esim. verenpainetauti ja unen tehokkuus). Lisäksi tutkitaan, vaihtelevatko eri hämmentävät tekijät tätä prosenttiosuutta (esim. sukupuoli, BMI ja nukkumisasento).

Työpaketti V: Positional Therapyn terapeuttisen arvon arviointi vakaville ei-asentoisille potilaille (NPP) Tässä paketissa tutkijat arvioivat Positional Therapyn (PT) terapeuttista arvoa eli makuuasennon välttämistä unen aikana. hoitovaihtoehto vakaville ei-asentoisille potilaille (NPP), jotka eivät pystyneet noudattamaan jatkuvaa positiivista hengityspainetta (CPAP). Potilaspopulaatio koostuu samoista 463 potilaasta, joilla on diagnosoitu vaikea OSA sen jälkeen, kun yön yli suoritettu PSG-tallenne tehtiin Loewensteinin sairaalan kuntoutuskeskuksen unihäiriöyksikössä. Tässä potilasryhmässä tutkijat arvioivat vain lateraalisessa asennossa (PT) nukkumisen vaikutusta ja taudin vakavuuden arviointi lasketaan tutkimusryhmämme aiemmin kehittämien perinteisten ja uusien menetelmien mukaan.