De ernst van individuele ademhalingsstilstanden bij de diagnostiek van obstructieve slaapapneu

Obstructieve slaapapneu (OSA) is een veel voorkomende nachtelijke ademhalingsstoornis die wordt gekenmerkt door volledige (apneu) en gedeeltelijke (hypopneu) ademhalingsstilstanden tijdens de slaap 1. OSA wordt in verband gebracht met hart- en vaatziekten, verhoogd sterftecijfer en verminderde kwaliteit van leven 2-4. De prevalentie wordt geschat op 9-27 % onder de bevolking van middelbare leeftijd en de prevalentie zal naar verwachting in de toekomst toenemen 5,6.

Momenteel is de meest gebruikte diagnostische parameter voor OSA de apneu-hypopneu-index (AHI), gebaseerd op het aantal apneu's en hypopneu's tijdens de slaap, waarbij de duur ervan en ook de duur en diepte van gerelateerde desaturatiegebeurtenissen wordt verwaarloosd. Bij volwassenen wordt OSA gediagnosticeerd als de patiënt 1) AHI≥5 voorvallen/u heeft met bijbehorende symptomen (bijv. overmatige slaperigheid overdag (EDS)) of medische of psychiatrische stoornis (bijv. hypertensie of stemmingsstoornis) of 2) AHI≥15 voorvallen/uur 7.

Eerder hebben de onderzoekers nieuwe parameters geïntroduceerd die de ernst van de obstructie, de duur van de obstructie, de ernst van de desaturatie, de desaturatieduur en aangepaste AHI worden genoemd, waarbij het aantal, de duur en de morfologie van individuele obstructiegebeurtenissen (d.w.z. apneus, hypopneus en zuurstofdesaturaties) 8,9. we hebben aangetoond dat deze parameters de ernstschatting van OSA kunnen verbeteren en dat de individuele ernst van ademstilstand sterker verband houdt met verhoogde mortaliteit en cardiovasculaire morbiditeit dan conventionele AHI8,10,11 . Het potentieel van deze parameters om de beoordeling van de ernst van OSA te verbeteren, is eerder alleen onderzocht met behulp van ambulante polygrafische opnames zonder EEG-registratie. Daarom houden de parameters geen rekening met hypopneus gevolgd door opwinding (maar geen desaturatie). Bovendien houden parameters geen rekening met apneus die niet worden gevolgd door desaturatie en nieuwe parameters moeten worden verfijnd om ook rekening te houden met dergelijke gebeurtenissen om hun prognostische waarde verder te verhogen.

Het is bekend dat leeftijd en body mass index (BMI) positief gerelateerd zijn aan de prevalentie van OSA12,13. Bovendien is de AHI hoger en duurt de apneu langer in rugligging dan in zijligging14-16. Het is echter niet grondig onderzocht of de ernst van individuele obstructiegebeurtenissen in de loop van de tijd toeneemt en welke factoren van invloed zijn op deze progressie.

EDS is een veel voorkomend symptoom van OSA en kan op verschillende manieren worden gemeten. De meest gebruikte methoden zijn de Epworth Sleepiness Scale (ESS) vragenlijst die subjectieve slaperigheid meet en Multiple Sleep Latency Test (MSLT) en Maintenance of Wakefulness Test (MWT) die slaperigheid objectief meten. De correlatie tussen de ESS-score en de ernst van OSA (d.w.z. aantal obstructiegebeurtenissen) zijn slecht gebleken 17. Bovendien, hoewel is aangetoond dat MSLT en MWT betere correlaties hebben met dagfuncties dan ESS, blijven hun correlaties met AHI en arousal-index nog steeds zwak18. Daarom moet worden onderzocht of de ernst van individuele ademhalingsstilstanden beter gecorreleerd is met MSLT en MWT en dus nauwkeuriger de symptomen overdag verklaart.

Het is aangetoond dat tussen patiënten met identieke AHI-waarden de duur van individuele apneu's en hypopneu's en de duur, diepte en gebieden van individuele desaturaties aanzienlijk kunnen verschillen 19. Langere en diepere obstructiegebeurtenissen kunnen als schadelijker worden beschouwd dan kortere en oppervlakkigere gebeurtenissen, aangezien ze verband houden met een verhoogd sterftecijfer bij patiënten met matige of ernstige OSA 8. Desalniettemin is niet grondig onderzocht of bij ernstige OSA-patiënten met identieke AHI slaapefficiëntie of hypertensie is gerelateerd aan de ernst van individuele ademhalingsstilstanden en of deze relatie wordt gemoduleerd door de slaaphouding.

Positietherapie (PT), het vermijden van de rugligging tijdens de slaap, is de voorkeursbehandeling voor positionele patiënten (PP) die alleen of de meeste apneus/hypopneus hebben tijdens het slapen in rugligging 22. Non-positionele patiënten (NPP) hebben veel apneus/hypopneus tijdens het slapen in zowel de liggende als de laterale houding. Voor deze patiënten is Continuous Positive Airway Pressure (CPAP) de voorkeursbehandeling, maar veel patiënten hebben grote moeite om zich aan CPAP te houden en daarom willen de onderzoekers de therapeutische waarde van PT voor deze NNP beoordelen. Aangezien apneus/hypopneus ernstiger zijn tijdens het slapen in rugligging dan in zijligging.15, 16 PT voor deze patiënten zou een waardevolle behandeling kunnen zijn. Dit is een vraagstuk dat de onderzoekers ook in dit project willen beoordelen.

In dit onderzoeksproject willen de onderzoekers deze tekortkomingen in de diagnostiek van OSA aanpakken. Het belangrijkste doel is om de ernstschatting van OSA te verbeteren door de nieuwe parameters voor de diagnostiek van OSA verder te verfijnen. Deze verbeteringen aan de parameters zullen worden gedaan om de schadelijke gevolgen van de ziekte te voorkomen en om de beperkte behandelingsmiddelen te kunnen richten op degenen die deze het meest nodig hebben.

2. HYPOTHESEN EN DOELSTELLINGEN

In dit onderzoeksproject pakken de onderzoekers de beperkingen van AHI aan en verfijnen ze de nieuwe parameters die in onze eerdere artikelen zijn geïntroduceerd. Om dit te bereiken worden vier doelen nagestreefd. Het eerste doel is om te onderzoeken of de ernst van individuele ademhalingsstilstanden in de loop van de tijd toeneemt en hoe verschillende verstorende factoren (bijv. BMI, slaaphouding en geslacht) beïnvloeden deze progressie. De onderzoekers zijn van mening dat individuele gebeurteniskenmerken een belangrijke rol spelen bij de algehele ernst van OSA. De huidige kennis over de progressie van OSA is beperkt tot het aantal gebeurtenissen, terwijl de gedetailleerde veranderingen in de individuele gebeurteniskenmerken nog niet eerder grondig zijn onderzocht. Dit is een grote tekortkoming aangezien de ernst van de gebeurtenis als klinisch significant kan worden beschouwd en in verband is gebracht met het risico op OSA-gerelateerde mortaliteit en cardiovasculaire morbiditeit. Het tweede doel is om onze recent ontwikkelde nieuwe parameters te verbeteren om een ​​nog nauwkeurigere schatting van de ernst te bieden door een meer gedetailleerde analyse op te nemen van hypopneu-gebeurtenissen gevolgd door opwinding en apneu-gebeurtenissen die geen desaturatie veroorzaken. Deze meer gedetailleerde analyse kan de schatting van OSA-gerelateerde mortaliteit en incidentie van comorbiditeiten verbeteren en de discriminatie van patiënten die behandeld moeten worden verbeteren, maar het kan clinici ook helpen om de beste geïndividualiseerde behandelmethode voor elke patiënt te kiezen. Het derde doel van het onderzoeksproject is het evalueren van de correlatie van overmatige slaperigheid overdag (EDS) met de individuele ernst van het stoppen met ademen, de slaapstructuur, en de frequentie en het optreden van corticale opwinding. Aangezien EDS een groot probleem is bij het verminderen van de kwaliteit van leven, zou het vinden van effectieve maatregelen om factoren achter EDS te herkennen kunnen helpen om de behandeling van deze patiënten en hun levenskwaliteit te verbeteren. Het vierde doel is om te onderzoeken of het percentage tijd van verstoorde ademhaling ten opzichte van de totale slaaptijd verband houdt met slaapefficiëntie of hypertensie bij patiënten met ernstige OSA met vergelijkbare AHI-waarden en of dit percentage verandert afhankelijk van verstorende factoren (bijv. BMI, hypertensie en aandeel slaap in rugligging). Een meer gedetailleerde karakterisering van ernstige OSA-patiënten zou de clinici kunnen helpen de patiënten te herkennen die de meest dringende behoefte hebben aan een effectieve behandeling.

Het vijfde doel is het beoordelen van de therapeutische waarde van positietherapie (PT) voor ernstige NPP. Deze beoordeling is van belang omdat veel ernstige OSA-patiënten die met CPAP zouden moeten worden behandeld, niet worden behandeld vanwege de moeilijkheden om zich aan de CPAP-behandeling te houden. Deze gedragsbehandeling zou een gedeeltelijke oplossing kunnen zijn totdat deze patiënten afvallen, een operatie (KNO of bariatrisch) of het gebruik van een tandheelkundig apparaat overwegen of CPAP een nieuwe kans geven.

Het is belangrijk op te merken dat NPP door afvallen PP 23 kan worden en dat PT dus geen gedeeltelijke maar een meer radicale oplossing kan zijn.

2. ONDERZOEKSPLAN EN METHODEN

Het geplande onderzoek omvat vijf werkpakketten die zijn ontworpen om het bereiken van de projectdoelstellingen mogelijk te maken.

Werkpakket I: Verloop van individuele obstructiegebeurtenissen in de tijd - retrospectief vervolgonderzoek In dit pakket onderzoeken we hoe de duur van individuele apneu- en hypopneugebeurtenissen en de duur, diepte en oppervlakte van individuele desaturatiegebeurtenissen in de loop van de tijd voortschrijden. Er zal worden onderzocht hoe verschillende verstorende factoren (bijv. leeftijd, BMI, slaaphouding en geslacht) zijn van invloed op de progressie van de individuele ernst van het stoppen met ademen. Dit pakket is gebaseerd op polysomnografische (PSG) opnames van ongeveer 400 patiënten met verdenking op OSA, opgenomen met Embla (Natus Medical Incorporated, Pleasanton, CA, VS) of Rembrandt (Natus Medical Incorporated, Pleasanton, CA, VS) apparaten en geanalyseerd met behulp van RemLogic-software bij de Sleep Disorders Unit, Lowenstein Hospital - Rehabilitation Center, Raanana, Israël. Voor alle patiënten werden twee tot drie PSG-registraties uitgevoerd op verschillende tijdstippen, bij baseline en na 3, 5, 10 jaar of meer. Deze polygrafische opnames werden geanalyseerd in overeenstemming met de standaard ademhalingsregels gespecificeerd door AASM en gebaseerd op de klinische praktijk in het Lowenstein Hospital op het moment van analyse. Op basis van de geanalyseerde opnames wordt de ernst van individuele obstructiegebeurtenissen berekend met behulp van op maat gemaakte MATLAB-functies (Matlab R2014b, MathWorks Inc., Natick, MA, VS). De ernst van individuele obstructiegebeurtenissen zal worden vergeleken tussen de verschillende tijdstippen voor elke patiënt en op groepsniveau. Groepering van de patiënten zal gebeuren op basis van de verstorende factoren (bijv. BMI, geslacht, slaaphouding, AHI en leeftijd van de patiënt).

Werkpakket II: Optimalisatie van de diagnostische parameters van OSA die rekening houden met de ernst van individuele ademhalingsstilstanden In dit pakket zullen de nieuwe parameters verder worden verfijnd door functies toe te voegen die ook apneus omvatten die niet worden gevolgd door desaturaties en hypopneus die worden gevolgd door opwinding (maar niet desaturatie). Bovendien is het doel om te evalueren of apneus meer gewicht moeten krijgen dan hypopneus, terwijl de algehele ernst van OSA wordt geschat. In dit pakket worden PSG-opnamen in het laboratorium (n=7540), inclusief EEG, uitgevoerd en geanalyseerd op de afdeling Slaapstoornissen, Lowenstein Hospital - Revalidatiecentrum voor patiënten met klinische verdenking op OSA bestudeerd. De antropometrische basisgegevens en informatie over mortaliteit en comorbiditeit zullen ook worden verzameld. Alle opnames werden geanalyseerd volgens de standaard ademhalingsregels gedefinieerd door AASM en gebaseerd op de klinische praktijk in het Lowenstein Hospital. Nieuwe parameters en de ernst van individuele obstructiegebeurtenissen zullen worden berekend met behulp van op maat gemaakte MATLAB-functies. De berekende ernstindexen op basis van verbeterde en de oorspronkelijke parameters van de ernst van de obstructie zullen worden vergeleken met de incidentie van OSA-gerelateerde mortaliteit en comorbiditeiten.

De informatie over sterfte, doodsoorzaak en co-morbiditeit zal hopelijk worden verkregen van het ministerie van Volksgezondheid.

Werkpakket III: Effect van ernst van individuele obstructiegebeurtenissen op overmatige slaperigheid overdag In dit pakket onderzoeken de onderzoekers de correlatie tussen de ernst van individuele ademhalingsstilstanden en overmatige slaperigheid overdag gemeten met objectieve middelen (d.w.z. Multiple Sleep Latency Test (MSLT) en Maintenance of Wakefulness Test (MWT)). Verder zal worden nagegaan welke informatie verkregen uit PSG-opnames (bv. frequentie en duur van corticale opwinding, slaapstructuur of ernst van individuele obstructiegebeurtenissen) is het best gecorreleerd met overmatige slaperigheid overdag en zou daarom nuttig zijn om rekening mee te houden bij het schatten van de ernst van OSA. Er zal gebruik worden gemaakt van klinische PSG-opnamen in het laboratorium (n=3000) van patiënten met verdenking op OSA, uitgevoerd en geanalyseerd op de afdeling Slaapstoornissen, Lowenstein Hospital - Rehabilitation Centre met de Embla-apparaten en RemLogic-software. De waarden van de nieuwe parameters en de ernst van individuele obstructiegebeurtenissen zullen worden berekend met behulp van op maat gemaakte MATLAB-functies en hun correlatie met de resultaten van objectieve tests die overmatige slaperigheid overdag meten (d.w.z. MSLT en MWT) worden onderzocht.

Werkpakket IV: Verschillen in ernst van individuele obstructiegebeurtenissen tussen patiënten met ernstige OSA In dit pakket worden de patiënten met ernstige OSA gematcht door AHI en wordt het percentage tijd van verstoorde ademhaling van de totale slaaptijd tussen deze patiënten vergeleken. De patiëntenpopulatie bestaat uit 463 patiënten met de diagnose ernstige OSA na volledige nachtelijke PSG-registratie uitgevoerd op de afdeling Slaapstoornissen, Lowenstein Hospital - Rehabilitation Center. Er zal worden onderzocht of het percentage tijd van verstoorde ademhaling ten opzichte van de totale slaaptijd verschilt tussen de patiënten met vergelijkbare AHI en of het verband houdt met verschillende uitkomstmaten (bijv. hypertensie en slaapefficiëntie). Verder zal onderzocht worden of dit percentage gemoduleerd wordt door verschillende verstorende factoren (bv. geslacht, BMI en slaaphouding).

Werkpakket V: De beoordeling van de therapeutische waarde van positietherapie voor ernstige niet-positionele patiënten (NPP) In dit pakket zullen de onderzoekers de therapeutische waarde van positietherapie (PT) beoordelen, d.w.z. het vermijden van de liggende houding tijdens de slaap, als een behandelingsalternatief voor ernstige niet-positionele patiënten (NPP) die zich niet hielden aan de continue positieve luchtwegdruk (CPAP). De patiëntenpopulatie bestaat uit dezelfde 463 patiënten met de diagnose ernstige OSA na een volledige nachtelijke PSG-registratie uitgevoerd op de afdeling Slaapstoornissen, Loewenstein Hospital - Rehabilitation Center. Bij deze groep patiënten zullen de onderzoekers het effect beoordelen van alleen slapen in de laterale houding (PT) en de beoordeling van de ernst van de ziekte zal worden berekend volgens conventionele en nieuwe methoden die eerder door onze onderzoeksgroep zijn ontwikkeld.