Alvorlighetsgraden av individuelle pustestopphendelser ved diagnostikk av obstruktiv søvnapné

Obstruktiv søvnapné (OSA) er en utbredt nattlig pusteforstyrrelse preget av fullstendig (apné) og delvis (hypopné) pustestopp under søvn 1. OSA er knyttet til hjerte- og karsykdommer, økt dødelighet og svekkelse av livskvalitet 2-4. Prevalensen har blitt estimert til å være 9-27 % blant middelaldrende befolkning, og prevalensen forventes å øke i fremtiden 5,6.

For tiden er den mest brukte diagnostiske parameteren for OSA apné-hypopné-indeks (AHI) basert på antall apnéer og hypopnéer under søvn, og neglisjerer varighetene deres og også varigheten og dybden av relaterte desaturasjonshendelser. Hos voksne diagnostiseres OSA hvis pasienten har 1) AHI≥5 hendelser/time med tilhørende symptomer (f. overdreven søvnighet på dagtid (EDS) eller medisinsk eller psykiatrisk lidelse (f.eks. hypertensjon eller stemningslidelse) eller 2) AHI≥15 hendelser/t 7.

Tidligere har etterforskerne introdusert nye parametere kalt obstruksjonsgrad, obstruksjonsvarighet, desaturasjonsalvorlighet, desaturasjonsvarighet og justert AHI som inkluderer antall, varighet og morfologi av individuelle obstruksjonshendelser (dvs. apnéer, hypopnéer og oksygendesaturasjoner) 8,9.vi har vist at disse parameterne kan forbedre alvorlighetsestimeringen av OSA og at alvorlighetsgraden av den individuelle pustestopphendelsen er sterkere knyttet til økt dødelighet og kardiovaskulære sykeligheter enn konvensjonell AHI8,10,11 . Potensialet til disse parameterne for å forbedre vurderingen av alvorlighetsgraden av OSA er tidligere kun undersøkt ved bruk av ambulerende polygrafiske opptak uten EEG-registrering. Derfor tar ikke parametrene hensyn til hypopné etterfulgt av opphisselse (men ikke desaturasjon). I tillegg tar ikke parametere hensyn til apnéer som ikke følges av desaturasjon, og nye parametere må raffineres for å ta hensyn til slike hendelser for å øke deres prognostiske verdi ytterligere.

Det er kjent at alder og kroppsmasseindeks (BMI) er positivt relatert til prevalensen av OSA12,13. Videre er AHI høyere og apné lengre i ryggleie sammenlignet med lateral stilling14-16. Det er imidlertid ikke grundig undersøkt om alvorlighetsgraden av individuelle obstruksjonshendelser utvikler seg over tid og hvilke faktorer som påvirker denne progresjonen.

EDS er et vanlig symptom på OSA, og det kan måles i ulike metoder. De mest brukte metodene er Epworth Sleepiness Scale (ESS) spørreskjema som måler subjektiv søvnighet og Multiple Sleep Latency Test (MSLT) og Maintenance of Wakefulness Test (MWT) som måler søvnighet objektivt. Imidlertid er korrelasjonen mellom ESS-score og alvorlighetsgraden av OSA (dvs. antall hindringer) har vist seg å være dårlig 17. Videre, selv om MSLT og MWT har vist seg å ha bedre korrelasjoner med dagtidsfunksjoner enn ESS, er deres korrelasjoner med AHI og opphisselsesindeks fortsatt svake18. Derfor må det undersøkes om alvorlighetsgraden av individuelle pustestopphendelser er bedre korrelert med MSLT og MWT, og dermed forklare dagtidssymptomene mer nøyaktig.

Det har blitt vist at mellom pasienter med identiske AHI-verdier, kan varighetene av individuelle apnéer og hypopnéer og varighetene, dybdene og områdene med individuelle desaturasjoner variere betydelig 19. Lengre og dypere obstruksjonshendelser kan anses å være mer skadelige enn kortere og grunnere hendelser, da de er knyttet til økt dødelighet hos pasienter med moderat eller alvorlig OSA 8. Det er likevel ikke blitt grundig undersøkt om hos alvorlige OSA-pasienter med identisk AHI verdier søvneffektivitet eller hypertensjon er relatert til alvorlighetsgraden av individuelle pustestopphendelser og hvis dette forholdet er modulert av sovestilling.

Posisjonsterapi (PT), unngåelse av ryggleie under søvn er den foretrukne behandlingen for posisjonspasienter (PP) som har bare eller de fleste av apnéene/hypopnéene mens de sover i ryggleie 22. Ikke-posisjonelle pasienter (NPP) har mange apnéer/hypopnéer mens du sover i både rygg- og sidestilling. For disse pasientene er Continuous Positive Airway Pressure (CPAP) den foretrukne behandlingen, men mange pasienter har store problemer med å følge CPAP, og derfor ønsker etterforskerne å vurdere den terapeutiske verdien av PT for disse NNP. Siden apnéer/hypopnéer er mer alvorlige mens du sover i liggende enn i lateral stilling.15, 16 PT for disse pasientene kan representere en verdifull behandling. Dette er en problemstilling som etterforskerne også ønsker å vurdere i dette prosjektet.

I dette forskningsprosjektet tar etterforskerne sikte på å takle disse manglene i diagnostikk av OSA. Hovedmålet er å forbedre alvorlighetsestimeringen av OSA ved å videreutvikle de nye parametrene for diagnostikk av OSA. Disse forbedringene av parametrene skal gjøres for å forhindre de skadelige konsekvensene av sykdommen og for å kunne målrette de begrensede behandlingsressursene til de som har størst behov.

2. HYPOTESER OG MÅL

I dette forskningsprosjektet takler etterforskerne begrensningene til AHI og avgrenser de nye parameterne introdusert i våre tidligere artikler. For å oppnå dette vil det bli satt i verk fire mål. Det første målet er å undersøke om alvorlighetsgraden av individuelle pustestopp utvikler seg over tid og hvordan ulike forstyrrende faktorer (f. BMI, sovestilling og kjønn) påvirker denne progresjonen. Etterforskerne mener at individuelle hendelseskarakteristikker har en stor rolle i den generelle alvorlighetsgraden av OSA. Den nåværende kunnskapen om utviklingen av OSA er begrenset til antall hendelser, mens de detaljerte endringene i de individuelle hendelseskarakteristikkene ikke har blitt grundig utforsket før. Dette er en stor mangel ettersom alvorlighetsgraden av hendelsene kan anses som klinisk signifikant og har vært assosiert med risikoen for OSA-relatert dødelighet og kardiovaskulær morbiditet. Det andre målet er å forbedre våre nylig utviklede nye parametere for å gi enda mer nøyaktig alvorlighetsestimering ved å inkludere mer detaljert analyse av hypopnéhendelser etterfulgt av opphisselse og apnéhendelser som ikke induserer desaturasjoner. Denne mer detaljerte analysen kan forbedre estimeringen av OSA-relatert dødelighet og forekomst av komorbiditeter og forbedre diskrimineringen av pasienter som må behandles, men den kan også hjelpe klinikere til å velge den beste individualiserte behandlingsmetoden for hver pasient. Det tredje målet med forskningsprosjektet er å evaluere sammenhengen mellom overdreven søvnighet på dagtid (EDS) med den individuelle pustestopphendelsens alvorlighetsgrad, søvnstruktur og hyppighet og forekomst av kortikale opphisselser. Siden EDS er et stort problem som reduserer livskvaliteten, kan det å finne effektive tiltak for å gjenkjenne faktorer bak EDS bidra til å forbedre behandlingen av disse pasientene og forbedre deres livskvalitet. Det fjerde målet er å utforske om prosentandelen av pusteforstyrrelser fra total søvntid er relatert til søvneffektivitet eller hypertensjon hos alvorlige OSA-pasienter med lignende AHI-verdier, og om denne prosentandelen endres avhengig av forstyrrende faktorer (f. BMI, hypertensjon og andel av liggende søvn). Mer detaljert karakterisering av alvorlige OSA-pasienter kan hjelpe klinikerne til å gjenkjenne pasientene med mest presserende behov for effektiv behandling.

Det femte målet er å vurdere den terapeutiske verdien av posisjonsterapi (PT) for alvorlig NPP. Denne vurderingen er av interesse siden mange alvorlige OSA-pasienter som bør behandles med CPAP ikke blir behandlet på grunn av vanskelighetene med å følge CPAP-behandling. Denne atferdsbehandlingen kan representere en delvis løsning inntil disse pasientene går ned i vekt, vurderer kirurgi (ØNH eller bariatrisk) eller bruk av tannutstyr eller gir CPAP en ny sjanse.

Det er viktig å merke seg at ved å gå ned i vekt kan NPP bli PP 23 og dermed kan PT ikke representere en delvis, men en mer radikal løsning.

2. FORSKNINGSPLAN OG METODER

Den planlagte forskningen inkluderer fem arbeidspakker designet for å gjøre det mulig å nå prosjektmålene.

Arbeidspakke I: Progresjon av individuelle obstruksjonshendelser over tid - retrospektiv oppfølgingsstudie I denne pakken vil vi utforske hvordan varigheten av individuelle apné- og hypopnéhendelser og varighet, dybde og område av individuelle desaturasjonshendelser utvikler seg over tid. Det vil bli undersøkt hvordan ulike forvirrende faktorer (f.eks. alder, BMI, sovestilling og kjønn) påvirker utviklingen av den individuelle pustestopphendelsens alvorlighetsgrad. Denne pakken er basert på polysomnografiske (PSG) registreringer av rundt 400 pasienter med mistenkt OSA registrert med Embla (Natus Medical Incorporated, Pleasanton, CA, USA) eller Rembrandt (Natus Medical Incorporated, Pleasanton, CA, USA) og analysert med RemLogic-programvare ved Søvnsykdomsenheten, Lowenstein Hospital - Rehabilitation Center, Raanana, Israel. For alle pasienter ble to-tre PSG-registreringer utført på forskjellige tidspunkt, ved baseline og etter 3, 5, 10 år eller mer. Disse polygrafiske opptakene ble analysert i samsvar med standard respirasjonsreglene spesifisert av AASM og basert på klinisk praksis ved Lowenstein Hospital på analysetidspunktet. Basert på de analyserte opptakene, vil alvorlighetsgraden av individuelle hindringer beregnes ved hjelp av spesiallagde MATLAB (Matlab R2014b, MathWorks Inc., Natick, MA, USA) funksjoner. Alvorlighetsgraden av individuelle obstruksjonshendelser vil bli sammenlignet mellom de forskjellige tidspunktene for hver pasient og på gruppenivå. Gruppering av pasientene vil bli gjort basert på de forstyrrende faktorene (f. pasientens BMI, kjønn, sovestilling, AHI og alder).

Arbeidspakke II: Optimalisering av diagnostiske parametere for OSA som inkluderer alvorlighetsgraden av individuelle pustestopphendelser I denne pakken vil de nye parametrene bli ytterligere finjustert ved å legge til funksjoner som også inkluderer apnéer som ikke følges av desaturasjoner og hypopnéer etterfulgt av opphisselse (men ikke desaturation). Videre er målet å vurdere om apnéer bør tillegges mer vekt enn hypopnéer samtidig som man estimerer den generelle alvorlighetsgraden av OSA. I denne pakken vil laboratorieregistreringer av PSG (n=7540) inkludert EEG utført og analysert ved Søvnlidelsesenheten, Lowenstein Hospital - Rehabiliteringssenter for pasienter med klinisk mistanke om OSA, studeres. Grunnleggende antropometriske data og informasjon om dødelighet og komorbiditeter vil også bli samlet inn. Alle opptak ble analysert i henhold til standard respirasjonsreglene definert av AASM og basert på klinisk praksis ved Lowenstein Hospital. Nye parametere og alvorlighetsgraden av individuelle hindringer vil bli beregnet ved hjelp av spesiallagde MATLAB-funksjoner. De beregnede alvorlighetsindeksene basert på forbedrede og originale obstruksjonsgradsparametere vil bli sammenlignet med forekomsten av OSA-relatert dødelighet og komorbiditeter.

Informasjonen om dødelighet, dødsårsak og komorbiditeter vil forhåpentligvis innhentes fra Helsedepartementet.

Arbeidspakke III: Effekt av alvorlighetsgraden av individuelle obstruksjonshendelser på overdreven søvnighet på dagtid I ​​denne pakken undersøker etterforskerne sammenhengen mellom alvorlighetsgraden av individuelle pustestopphendelser og overdreven søvnighet på dagtid målt med objektive midler (dvs. Multiple Sleep Latency Test (MSLT) og Maintenance of Wakefulness Test (MWT)). Videre vil det bli studert hvilken informasjon hentet fra PSG-opptak (f.eks. hyppighet og varighet av kortikal opphisselse, søvnstruktur eller alvorlighetsgrad av individuelle obstruksjonshendelser) er best korrelert med overdreven søvnighet på dagtid og vil derfor være fordelaktig å ta i betraktning når man estimerer alvorlighetsgraden av OSA. Kliniske laboratorieregistreringer av PSG (n=3000) av pasienter med mistenkt OSA, utført og analysert ved Søvnsykdomsenheten, Lowenstein Hospital - Rehabiliteringssenter med Embla-enhetene og RemLogic-programvaren, vil bli brukt. Verdiene til de nye parameterne og alvorlighetsgraden av individuelle hindringer vil bli beregnet ved å bruke skreddersydde MATLAB-funksjoner og deres korrelasjon på resultater av objektive tester som måler overdreven søvnighet på dagtid (dvs. MSLT og MWT) vil bli undersøkt.

Arbeidspakke IV: Forskjeller i alvorlighetsgrad av individuelle obstruksjonshendelser mellom pasienter som har alvorlig OSA I denne pakken vil de alvorlige OSA-pasientene bli matchet av AHI og prosentvis pusteforstyrrelse fra total søvntid vil sammenlignes mellom disse pasientene. Pasientpopulasjonen består av 463 pasienter diagnostisert med alvorlig OSA etter full PSG-registrering over natten utført ved søvnforstyrrelsesenheten, Lowenstein Hospital - Rehabilitation Center. Det vil bli studert om den prosentvise tiden for forstyrret pust fra total søvntid er forskjellig mellom pasientene som har lignende AHI og om det er relatert til ulike utfallsmål (f. hypertensjon og søvneffektivitet). Videre vil det bli undersøkt om denne prosentandelen er modulert av ulike forvirrende faktorer (f.eks. kjønn, BMI og sovestilling).

Arbeidspakke V: Vurderingen av den terapeutiske verdien av posisjonsterapi for alvorlige ikke-posisjonelle pasienter (NPP) I denne pakken vil etterforskerne vurdere den terapeutiske verdien av posisjonsterapi (PT), dvs. unngåelse av ryggleie under søvn, som et behandlingsalternativ for alvorlige ikke-posisjonelle pasienter (NPP) som ikke klarte å overholde Continuous Positive Airway Pressure (CPAP). Pasientpopulasjonen består av de samme 463 pasientene diagnostisert med alvorlig OSA etter fullstendig PSG-registrering over natten utført ved Søvnsykdomsenheten, Loewenstein Hospital - Rehabilitation Center. I denne pasientgruppen vil etterforskerne vurdere effekten av å sove kun i lateral stilling (PT), og vurderingen av alvorlighetsgraden av sykdommen vil bli beregnet i henhold til konvensjonelle og nye metoder utviklet tidligere av vår forskningsgruppe.