Badanie wpływu ligandów receptora farnezoidu X (FXR) na reaktywację latentnego prowirusa (FXReservoir)

Receptor Farnesoidu X (FXR) jest receptorem jądrowym, który kontroluje transkrypcję wielu genów zaangażowanych w metabolizm lipidów i glukozy. Niedawne badania otwierają hipotezę, że receptor Farnezoidu X bierze również udział w mechanizmach naprawy kwasów dezoksyrybonukleinowych i prawdopodobnie w walce z inwazją obcych genomów na komórki. Hipoteza ta sugerowała, że ​​modulacja receptora farnezoidu X przez ligandy może modyfikować replikację ludzkiego wirusa niedoboru odporności. Wyniki badań in vitro z liniami komórkowymi zakażonymi ludzkim wirusem niedoboru odporności wskazują, że rzeczywiście modulacja aktywności receptora Farnezoidu X przez jego ligandy indukuje stymulację wytwarzania wirusa, po której szybko następuje śmierć komórki; ogólny efekt jest zatem przeciwwirusowy. Ligandy receptora farnezoidu X wykazały również wpływ na reaktywację prowirusów w modelach komórkowych badań latencji wirusa. Te ostatnie dane budzą nadzieję na interwencję w rezerwuar wirusa ludzkiego niedoboru odporności.

Kluczowe jest zatem potwierdzenie wyników uzyskanych na modelach in vitro na nieaktywnych limfocytach T CD4+ pacjentów, u których miano wirusa jest kontrolowane przez leczenie przeciwretrowirusowe łączące kilka leków przeciwretrowirusowych.

Dostarczenie dowodu koncepcji, że agoniści receptora Farnesoid X mogą reaktywować utajone prowirusy, otworzy nowe perspektywy terapeutyczne w atakowaniu rezerwuaru ludzkiego wirusa niedoboru odporności w celu uzyskania funkcjonalnego lekarstwa na zespół nabytego niedoboru odporności. Celem badań jest potwierdzenie ex vivo danych uzyskanych in vitro z modelami komórkowymi i laboratoryjnymi szczepami wirusowymi. Konieczne jest zatem wykazanie, że agoniści receptora Farnezoidu X mogą reaktywować utajone wirusy lub prowirusy obecne w spoczynkowych krążących limfocytach T CD4+, przygotowanych z krwi żylnej pacjentów HIV-dodatnich w ramach cART. Pacjentami zakażonymi ludzkim wirusem upośledzenia odporności będą wszyscy pacjenci, niezależnie od genotypu wirusa, którzy rozpoczęli leczenie przeciwretrowirusowe, niezależnie od kombinacji leków przeciwretrowirusowych, z dala od pierwotnej infekcji, kiedy mieli już pełny test Western blot, wskazujący na ewolucję zakażenia bez leczenia i konstytucji już wykształconego rezerwuaru. Pacjenci będą mieli niewykrywalne miano wirusa od rozpoczęcia leczenia z co najmniej rocznym okresem obserwacji i będą mieli co najmniej 500 limfocytów T CD4+/mm3.