Undersøgelse af virkningerne af Farnesoid X-receptor (FXR) ligander på reaktivering af latent provirus (FXReservoir)

Farnesoid X-receptoren (FXR) er en nuklear receptor, der styrer transkriptionen af ​​mange gener, der er involveret i lipid- og glucosemetabolisme. En nylig undersøgelse åbner hypotesen om, at Farnesoid X-receptor også deltager i deoxyribonukleinsyre-reparationsmekanismer og muligvis i kampen mod celleinvasion af fremmede genomer. Denne hypotese antydede, at modulering af Farnesoid X-receptor med ligander kunne modificere replikation af humant immundefektvirus. Resultaterne af in vitro-undersøgelser med humant immundefektvirus-inficerede cellelinjer indikerer, at moduleringen af ​​Farnesoid X-receptoraktivitet af dens ligander faktisk inducerer stimulering af virusproduktion hurtigt efterfulgt af celledød; den samlede effekt er derfor antiviral. Farnesoid X-receptorligander har også vist en effekt på reaktiveringen af ​​provirus i cellulære modeller af virale latensundersøgelser. Disse sidste data rejser håbet om at være i stand til at gribe ind på reservoiret af Human Immundefekt Virus.

Det er derfor afgørende at bekræfte på hvilende CD4+ T-lymfocytter fra patienter, hvis virusmængde er kontrolleret af antiretroviral behandling, der kombinerer adskillige antiretrovirale midler, resultaterne opnået med in vitro-modellerne.

At give proof of concept, at Farnesoid X-receptoragonister kan reaktivere latente provira, vil åbne nye terapeutiske perspektiver for angreb på Human Immunodeficiency Virus reservoir med henblik på at opnå en funktionel kur mod Acquired Immune Deficiency Syndrome. Formålet med undersøgelsen er at bekræfte ex vivo data opnået in vitro med cellulære modeller og laboratorievirusstammer. Det er derfor nødvendigt at vise, at Farnesoid X-receptoragonister kan reaktivere latente vira eller provirus, der er til stede i hvilende CD4+ T cirkulerende lymfocytter fremstillet ud fra venøst ​​blod fra HIV-positive patienter under cART. Human Immundefekt Virus-positive patienter vil være alle patienter, uanset den virale genotype, der påbegyndte antiretroviral behandling, uanset kombinationen af ​​antiretrovirale midler, væk fra primær infektion, når de allerede havde et komplet western-blot, hvilket indikerer en udvikling af infektionen uden behandling og konstitution af et allerede udviklet reservoir. Patienterne vil have haft en upåviselig viral belastning siden behandlingsstart med en opfølgning på mindst et år og vil have mindst 500 CD4 + T-lymfocytter/mm3.