Badanie leków przeciwdepresyjnych w chorobie Parkinsona (ADepT-PD)

Choroba Parkinsona jest postępującym zaburzeniem neurologicznym, które prowadzi do narastającej niepełnosprawności i pogorszenia funkcjonowania. Obecnie nie wykazano, aby leki zatrzymywały lub opóźniały postęp choroby, a jednym z najczęstszych powikłań u pacjentów z tym rozpoznaniem jest depresja. Zaburzenia depresyjne, które dotykają około 40% pacjentów z chorobą Parkinsona. Są one związane z upośledzeniem czynnościowym, pogorszeniem funkcji poznawczych i szybszym postępem choroby i są głównym wyznacznikiem złej jakości życia w chorobie Parkinsona. Terapie psychologiczne są stosowane w ramach standardowego dostępu do odpowiednich usług psychologicznych w NHS, ale często wymagane są leki przeciwdepresyjne. Pomimo dużej częstości występowania depresji w tej populacji, w NHS nie ma jednoznacznych dowodów na właściwy dobór leków przeciwdepresyjnych w chorobie Parkinsona, a ryzyko pogorszenia parkinsonizmu i pogorszenia niemotorycznych cech choroby Parkinsona przez leki przeciwdepresyjne stanowi szczególne wyzwanie w tej populacji.

W oparciu o wcześniejsze dowody z małych badań, hipoteza jest taka, że ​​zarówno selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, jak i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne są skuteczne w porównaniu z placebo, a różnica w skuteczności między trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi a selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny jest prawdopodobnie niewielka, ale tolerancja selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny jest wyższy w tej populacji niż tricyklicznych leków przeciwdepresyjnych ze względu na częstość działań niepożądanych. Badanie zostało zaprojektowane tak, aby mieć moc statystyczną do identyfikacji efektów, które są klinicznie ważne i nieco mniejsze niż zbiorcze efekty zidentyfikowane w istniejących badaniach selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny.

Escitalopram jest selektywnym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny, podobnym do citalopramu, najczęściej stosowanego selektywnego inhibitora wychwytu zwrotnego serotoniny w Wielkiej Brytanii. Zarówno citalopram, jak i escitalopram, enancjomer S, nie są obecnie objęte ochroną patentową przy porównywalnych kosztach i podobnych wynikach prób. Do niedawna escitalopram był stosowany w NHS rzadziej, ponieważ był droższy. Jednak dane z badań porównawczych dotyczących dużej depresji (w tym badania niefinansowane przez przemysł) sugerują, że escytalopram jest skuteczniejszy niż citalopram z podobnymi lub mniejszymi częstościami działań niepożądanych oraz że wiąże się ze zwiększonym prawdopodobieństwem odpowiedzi w badaniach z udziałem starszych pacjentów z demencją i podniecenie. Ponadto doniesiono, że escitalopram ma największe prawdopodobieństwo remisji i jest najskuteczniejszym i najbardziej opłacalnym leczeniem farmakologicznym w warunkach podstawowej opieki zdrowotnej.

Amitryptylina jest najczęściej stosowanym trójpierścieniowym lekiem przeciwdepresyjnym w Wielkiej Brytanii, ale jest stosowana głównie w małych dawkach w leczeniu bólu i bezsenności w chorobie Parkinsona. Profil działań niepożądanych amitryptyliny powoduje, że jest ona źle tolerowana przez pacjentów z chorobą Parkinsona przy wyższych dawkach leków przeciwdepresyjnych. Nortryptylina jest metabolitem amitryptyliny. Jednak w przeciwieństwie do amitryptyliny ma głównie działanie noradrenergiczne i słabo blokuje wychwyt zwrotny dopaminergiczny. Ma również mniejsze działanie uspokajające, blokujące receptory α1 i działanie antycholinergiczne niż amitryptylina (o 8 razy). Został on oceniony w wielu badaniach w ciągu kilku dziesięcioleci, a jego skuteczność i profil zdarzeń niepożądanych w zaburzeniach depresyjnych zostały dobrze zbadane. Dowody z badań dotyczących trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych w depresji w chorobie Parkinsona dotyczą głównie nortryptyliny i dezypraminy (która nie jest dostępna w NHS). Podczas gdy nortryptylina ma nieco wyższy koszt niż amitryptylina w NHS, nortryptylina jest bardziej odpowiednim lekiem do leczenia depresji w tej populacji. Ponadto istnieje coraz więcej dowodów z badań przedklinicznych, że nortryptylina może opóźniać postęp choroby Parkinsona.

Pacjenci, którzy spełnią kryteria kwalifikacji podczas wizyty przesiewowej, zostaną losowo przydzieleni do 52-tygodniowego leczenia podwójnie ślepą próbą escitalopramu, nortryptyliny lub placebo w stosunku 1-1-1.

Przez pierwsze dwa tygodnie leczenia metodą podwójnie ślepej próby uczestnicy w wieku 65 lat i młodsi zostaną poinstruowani, aby przyjmować dziennie jedną tabletkę badanego leku, zawierającą 5 mg escitalopramu lub 25 mg nortryptyliny lub placebo. Następnie dzienna dawka badanego leku będzie zwiększana o jedną tabletkę dziennie, w odstępach dwutygodniowych, do maksymalnie czterech tabletek dziennie, chyba że pacjent doświadcza niepokojących skutków ubocznych. U osób w wieku powyżej 65 lat oraz u osób z zaburzeniami czynności wątroby dawka zostanie zwiększona do dwóch tabletek dopiero po 2 tygodniach, z 5 mg escytalopramu do 10 mg escytalopramu lub z 25 mg nortryptyliny do 50 mg nortryptyliny.

Po pierwszorzędowym punkcie końcowym po 8 tygodniach wszyscy uczestnicy będą nadal przyjmować tę samą dawkę do wizyty studyjnej w 52 tygodniu z oceną pośrednią w 26 tygodniu. Po ocenie badania po 52 tygodniach przyjmowania leku, próbny lek będzie stopniowo zmniejszany przez 4 tygodnie w dawkach zmniejszanych o 25 mg dla nortryptyliny i 5 mg dla escitalopramu co tydzień (4 tygodnie dla uczestników w wieku 65 lat lub młodszych i 2 tygodnie dla uczestników w wieku powyżej 65 lat lub z zaburzeniami czynności wątroby).