Antidepressiva försök vid Parkinsons sjukdom (ADepT-PD)

Parkinsons sjukdom är en progressiv neurologisk störning som leder till ökande funktionsnedsättning och funktionsnedsättning. För närvarande har inga mediciner visats stoppa eller fördröja sjukdomsprogression och en av de vanligaste komplikationerna hos patienter med denna diagnos är depression. Depressiva sjukdomar som drabbar cirka 40 % av patienterna med Parkinsons sjukdom. De är kopplade till funktionsnedsättning, kognitiv försämring och snabbare sjukdomsprogression och är den främsta avgörande faktorn för dålig livskvalitet vid Parkinsons sjukdom. Psykologiska terapier används via standardtillgång till lämpliga psykologiska tjänster inom NHS, men ofta krävs antidepressiva mediciner. Trots den höga förekomsten av depression i denna population finns det dock inga avgörande bevis för lämpligt val av antidepressiva medel vid Parkinsons sjukdom inom NHS, och risken för försämring av Parkinsonism och förvärring av icke-motoriska egenskaper av Parkinsons sjukdom med antidepressiva medel utgör särskilda utmaningar i denna befolkning.

Baserat på tidigare bevis från små försök är hypotesen att både selektiva serotoninåterupptagshämmare och tricykliska antidepressiva är effektiva jämfört med placebo och skillnaden i effekt mellan tricykliska antidepressiva och selektiva serotoninåterupptagshämmare är sannolikt liten, men att tolerabiliteten av selektiva serotoninåterupptagshämmare är högre i denna population än hos tricykliska antidepressiva på grund av graden av biverkningar. Studien är utformad för att ha statistisk kraft för att identifiera effekter som är kliniskt viktiga och något mindre än de poolade effekterna som identifierats i de befintliga försöken med selektiva serotoninåterupptagshämmare.

Escitalopram är en selektiv serotoninåterupptagshämmare som liknar citalopram, den mest använda selektiva serotoninåterupptagshämmaren i Storbritannien. Både citalopram och escitalopram, S-enantiomeren, är nu patentskyddade med jämförbara kostnader och liknande försöksresultat. Tills nyligen har escitalopram använts mindre vanligt i NHS eftersom det var dyrare. Jämförande prövningsdata vid egentlig depression (inklusive icke-industrifinansierad forskning) tyder dock på att escitalopram är effektivare än citalopram med liknande eller lägre frekvens av biverkningar, och att det är associerat med ökad sannolikhet för svar i prövningar av äldre patienter med demens och agitation. Dessutom har det rapporterats att escitalopram har den högsta sannolikheten för remission och är den mest effektiva och kostnadseffektiva farmakologiska behandlingen i en primärvårdsmiljö.

Amitriptylin är det mest använda tricykliska antidepressiva läkemedlet i Storbritannien, men används främst i låga doser mot smärta och sömnlöshet vid Parkinsons sjukdom. Biverkningsprofilen för amitriptylin gör att det tolereras dåligt hos patienter med Parkinsons sjukdom vid högre antidepressiva doser. Nortriptylin är en metabolit av amitriptylin. Men till skillnad från amitriptylin har det huvudsakligen noradrenerga effekter och blockerar svagt dopaminergt återupptag. Det har också färre lugnande, α1-blockerande och antikolinerga effekter än amitriptylin (med en faktor 8). Det har utvärderats i flera försök under flera decennier och dess effekt och biverkningsprofil vid depressiva sjukdomar har studerats väl. Studiebevisen om tricykliska antidepressiva medel vid depression vid Parkinsons sjukdom rapporterar huvudsakligen om nortriptylin och desipramin (som inte är tillgängligt i NHS). Medan nortriptylin har en något högre kostnad än amitriptylin i NHS, är nortriptylin ett mer lämpligt läkemedel för behandling av depression i denna population. Dessutom finns det ackumulerande bevis från prekliniska studier att nortriptylin kan fördröja sjukdomsprogression vid Parkinsons sjukdom.

Patienter som uppfyller behörighetskriterierna vid screeningbesöket kommer att slumpmässigt tilldelas 52 veckors dubbelblind behandling med antingen escitalopram eller nortriptylin eller placebo i förhållandet 1-1-1.

Under de första två veckorna av dubbelblind behandling kommer deltagare i åldern 65 år och yngre att instrueras att ta en tablett per dag av studieläkemedlet, innehållande antingen 5 mg escitalopram eller 25 mg nortriptylin eller placebo. Därefter kommer den dagliga studieläkemedelsdosen att ökas med en tablett per dag, med två veckors intervall, till maximalt fyra tabletter per dag om inte en patient upplever besvärande biverkningar. Hos personer över 65 år och för personer med nedsatt leverfunktion kommer dosen att ökas till två tabletter endast efter 2 veckor, från 5 mg escitalopram till 10 mg escitalopram eller från 25 mg nortriptylin till 50 mg nortriptylin.

Efter det primära effektmåttet vid 8 veckor kommer alla deltagare att fortsätta med samma dos fram till studiebesöket vid 52 veckor med en mellanliggande bedömning vid 26 veckor. Efter bedömningen av studien efter 52 veckor på medicinering kommer försöksläkemedlet att minskas under 4 veckor i dosreduktioner på 25 mg för nortriptylin och 5 mg för escitalopram varje vecka (4 veckor för deltagare 65 år eller yngre och 2 veckor för deltagare över 65 år eller de med nedsatt leverfunktion).