PO Iksazomib w skojarzeniu z chemioterapią dziecięcą nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczką limfoblastyczną i chłoniakiem limfoblastycznym

Kryteria przyjęcia:

• Wiek Pacjenci muszą być w wieku ≤21 lat w momencie rejestracji.

  1. Faza 1 — wstępna rekrutacja będzie ograniczona do pacjentów w wieku < 18 lat, dopóki nie zostanie włączonych 9 takich pacjentów
  2. Faza 2 — wstępna rejestracja będzie ograniczona do pacjentów w wieku < 18 lat, dopóki nie zostanie włączonych 6 takich pacjentów (dotyczy tylko grupy A)

• Rozpoznanie Pacjenci muszą mieć rozpoznanie nawracającej/opornej na leczenie ALL lub LLy z chorobą pozaszpikową lub bez niej (w tym OUN2 i CNS3). Pacjenci z mieszanym fenotypem ALL lub białaczką typu dojrzałego B (podobna do typu Burkitta) nie kwalifikują się.

  1. Pacjenci z ALL muszą mieć ≥ 5% blastów na podstawie morfologii.
  2. Pacjenci z LLy muszą mieć mierzalną chorobę udokumentowaną klinicznymi, radiologicznymi lub histologicznymi kryteriami
• Poziom wydajności Karnofsky ≥ 50% dla pacjentów w wieku > 16 lat i Lansky ≥ 50% dla pacjentów w wieku ≤ 16 lat.

• Wcześniejsza terapia A. Wcześniejsze próby terapeutyczne

  • Faza 1 - Wszyscy pacjenci z nawracającą/oporną na leczenie ALL lub LLy

  • Faza 2

    1. ALL/LLy z komórek B: u wszystkich pacjentów dwie lub więcej prób terapeutycznych zakończyło się niepowodzeniem.
    2. ALL/LLy z komórek T: u wszystkich pacjentów jedna lub więcej prób terapeutycznych zakończyło się niepowodzeniem. B. Niedawno przebyta chemioterapia Pacjenci muszą być w pełni wyleczeni z ostrych skutków toksycznych wszystkich wcześniejszych chemioterapii, immunoterapii lub radioterapii przed włączeniem do tego badania.
  • Chemioterapia mielosupresyjna: Od zakończenia terapii mielosupresyjnej musi upłynąć co najmniej 14 dni. Jednak pacjenci mogą otrzymać dowolny z następujących leków w ciągu 14 dni bez okresu „wymywania”:

• Hydroksymocznik: podawanie hydroksymocznika można rozpocząć i/lub kontynuować do 24 godzin przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem.

  • Terapia podtrzymująca - Terapia obejmująca winkrystynę (podawana maksymalnie raz w tygodniu), doustną 6-merkaptopurynę, doustny metotreksat (podawany maksymalnie raz w tygodniu), deksametazon (podawany w dawce ≤ 3 mg*/ m^2/dawkę dwa razy na dobę) i prednizonem (w dawce ≤ 20 mg*/m^2/dawkę dwa razy na dobę) można rozpocząć i/lub kontynuować do 24 godzin przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem.

    • Dawki można zaokrąglić, aby dostosować je do rozmiaru pigułki

C. Przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych: Pacjenci, u których doszło do nawrotu choroby po HSCT, kwalifikują się, pod warunkiem, że nie mają dowodów na ostrą lub przewlekłą chorobę przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD), nie otrzymują profilaktyki ani leczenia GVHD i co najmniej 90 dni po przeszczepie w momencie rejestracji.

D. Hematopoetyczne czynniki wzrostu: w momencie włączenia do badania musi upłynąć co najmniej 7 dni od zakończenia terapii G-CSF lub innymi czynnikami wzrostu. Musi upłynąć co najmniej 14 dni od zakończenia terapii długo działającym filgrastymem (pegfilgrastym lub lek biopodobny)

E. Biologic (lek przeciwnowotworowy): Co najmniej 7 dni od ostatniej dawki leku biologicznego. W przypadku środków, w przypadku których znane są działania niepożądane występujące po upływie 7 dni od podania, okres ten musi zostać przedłużony poza czas, w którym znane są działania niepożądane. Czas trwania tej przerwy należy omówić z kierownikiem gabinetu

1. Przeciwciała monoklonalne: Od podania ostatniej dawki przeciwciała monoklonalnego muszą upłynąć co najmniej 3 okresy półtrwania przeciwciała lub 21 dni (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy). (tj. okres półtrwania blinatumomabu = 6 godzin, zatem wymywanie wynosi 18 godzin; okres półtrwania inotuzumabu = 37 dni, zatem wymywanie wynosi 21 dni; okres półtrwania rytuksymabu = 66 dni, zatem wymywanie wynosi 21 dni). Jeśli steroidy są stosowane w celu modyfikacji działań niepożądanych terapii przeciwciałami o podłożu immunologicznym, od ostatniej dawki kortykosteroidu musi upłynąć co najmniej 14 dni.
2. Immunoterapia: Co najmniej 30 dni po zakończeniu jakiegokolwiek rodzaju immunoterapii, np. szczepionek przeciwnowotworowych, komórek T CAR. Jeśli sterydy są stosowane w celu modyfikacji działań niepożądanych związanych z immunoterapią, od ostatniej dawki kortykosteroidu musi upłynąć co najmniej 14 dni.

F. XRT: Czaszkowo-rdzeniowy XRT jest zabroniony podczas terapii opartej na protokole. Okres wymywania nie jest konieczny w przypadku naświetlania miejsca pozaszpikowego innego niż OUN; Musi upłynąć ≥90 dni, jeśli wcześniej wykonano napromienianie całego ciała (TBI) lub czaszkowo-rdzeniową XRT.

G. Antracykliny: Pacjenci musieli być narażeni przez całe życie na doksorubicynę równoważną z antracyklinami <400 mg/m^2.

H. Inhibitory proteasomu: Pacjenci z wcześniejszą ekspozycją na inhibitory proteasomu (np. bortezomib, karfilzomib) kwalifikują się, o ile pacjent wykazał przynajmniej częściową odpowiedź na inhibitor proteasomu w skojarzeniu z chemioterapią. To kryterium ma zastosowanie tylko do fazy 2 badania.

- Czynność nerek i wątroby

Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność nerek i wątroby, na co wskazują następujące wartości laboratoryjne:

A. Prawidłowa czynność nerek zdefiniowana jako: Pacjent musi mieć wyliczony klirens kreatyniny lub radioizotopowy GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m^2 LUB prawidłowy poziom kreatyniny w surowicy w zależności od wieku/płci

B. Właściwa czynność wątroby Zdefiniowana jako: stężenie bilirubiny bezpośredniej ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) dla wieku lub normy (z wyjątkiem obecności zespołu Gilberta) ORAZ aktywność aminotransferaz alaninowych (ALT) ≤ 5 x GGN dla wieku. Wymagania dotyczące wątroby są uchylone w przypadku pacjentów ze stwierdzonym lub podejrzewanym zajęciem wątroby przez białaczkę lub chłoniaka. Musi to zostać zweryfikowane i zatwierdzone przez kierownika badania lub wiceprzewodniczącego.

• Odpowiednia czynność serca Zdefiniowana jako: frakcja skrócenia ≥ 27% w badaniu echokardiograficznym LUB frakcja wyrzutowa ≥ 50% w angiografii radionuklidowej (MUGA).
• Funkcje rozrodcze A. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć potwierdzony ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania.

B. Pacjentki z niemowlętami muszą wyrazić zgodę na niekarmienie piersią podczas tego badania.

C. Pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji zatwierdzonej przez badacza podczas badania i przez co najmniej 6 miesięcy po leczeniu w ramach badania.

• Świadoma zgoda Pacjenci i/lub ich rodzice lub opiekunowie prawni muszą być w stanie zrozumieć charakter badania, potencjalne ryzyko i korzyści płynące z badania. Wszyscy pacjenci i/lub ich rodzice lub opiekunowie prawni muszą podpisać pisemną świadomą zgodę. Zgoda odpowiednia dla wieku zostanie uzyskana zgodnie z wytycznymi instytucji. Aby umożliwić pacjentom nieanglojęzycznym udział w tym badaniu, dwujęzyczne usługi zdrowotne będą świadczone w odpowiednim języku, gdy będzie to możliwe.
• Wszystkie wymagania instytucjonalne, FDA i OHRP dotyczące badań na ludziach muszą być spełnione.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci zostaną wykluczeni, jeśli mają izolowaną chorobę OUN lub jąder.

Pacjenci zostaną wykluczeni, jeśli w momencie włączenia do badania będą mieli obwodową neuropatię czuciową lub ruchową stopnia ≥ 2 (zdefiniowaną na podstawie zmodyfikowanej pediatrycznej skali neuropatii dziecięcej „Balis”).

Pacjenci zostaną wykluczeni, jeśli mają znaną alergię lub nietolerancję na którykolwiek z leków stosowanych w badaniu – z wyjątkiem pegaspargazy, dla której asparaginaza Erwinia chrysanthemi (rekombinowana)-rywn (Rylaze®) lub (jeśli jest dostępna) kryzantaspaza (Erwinase®), może być zastąpiony uczuleniem na pegaspargazę

Pacjenci zostaną wykluczeni, jeśli mają ogólnoustrojową infekcję grzybiczą, bakteryjną, wirusową lub inną, która wykazuje utrzymujące się oznaki/objawy związane z infekcją bez poprawy pomimo odpowiednich antybiotyków lub innego leczenia. Pacjent musi być odłączony od presostatów i mieć ujemne posiewy krwi przez 48 godzin.

Pacjenci zostaną wykluczeni, jeśli w okresie badania planowana jest chemioterapia bez protokołu, radioterapia lub immunoterapia.

Pacjenci zostaną wykluczeni, jeśli mają istotną współistniejącą chorobę, chorobę, zaburzenie psychiczne lub problem społeczny, który zagroziłby bezpieczeństwu pacjenta lub przestrzeganiu protokołu leczenia lub procedur, kolidował ze zgodą, uczestnictwem w badaniu, obserwacją lub interpretacją wyników badania.

Pacjenci z zespołami łamliwości DNA (takimi jak niedokrwistość Fanconiego, zespół Blooma) są wykluczeni.

Pacjenci zostaną wykluczeni, jeśli ich życiowa ekspozycja na antracykliny wynosiła ≥400 mg/m2 równoważnika doksorubicyny (równoważność antracykliny z konwersją doksorubicyny, patrz załącznik iv).

Leki towarzyszące Badane leki: Pacjenci otrzymujący obecnie inny badany lek nie kwalifikują się.

Leki anty-GVHD po przeszczepie: pacjenci, którzy otrzymują cyklosporynę, takrolimus lub inne leki w celu zapobiegania chorobie przeszczep przeciw gospodarzowi po przeszczepie hematopoetycznych komórek macierzystych, nie kwalifikują się.

Czynniki CYP3A4: pacjenci, którzy obecnie otrzymują leki będące silnymi induktorami CYP3A4, nie kwalifikują się.

Pacjenci z Ph+ALL i Ph-like ALL, którzy obecnie otrzymują terapię TKI