Ixazomib oral en combinación con quimioterapia para la leucemia linfoblástica aguda y el linfoma linfoblástico infantil en recaída o refractarios

Criterios de inclusión:

• Edad Los pacientes deben tener ≤21 años de edad en el momento de la inscripción.

  1. Fase 1: la inscripción inicial estará restringida a pacientes < 18 años de edad hasta que se inscriban 9 de estos pacientes
  2. Fase 2: la inscripción inicial estará restringida a pacientes < 18 años de edad hasta que se inscriban 6 de estos pacientes (se aplica solo al Estrato A)

• Diagnóstico Los pacientes deben tener un diagnóstico de LLA o LLy en recaída/refractario con o sin enfermedad extramedular (incluidos CNS2 y CNS3). Los pacientes con LLA de fenotipo mixto o leucemia B madura (tipo Burkitt) no son elegibles.

  1. Los pacientes con LLA deben tener ≥ 5 % de blastos por morfología.
  2. Los pacientes con LLy deben tener una enfermedad medible documentada por criterios clínicos, radiológicos o histológicos.
• Performance Level Karnofsky ≥ 50% para pacientes > 16 años y Lansky ≥ 50% para pacientes ≤ 16 años.

• Terapia previa A. Intentos terapéuticos previos

  • Fase 1: cualquier paciente con LLA o LLy recidivante/refractario

  • Fase 2

    1. LLA/LLy de células B: todos los pacientes deben haber fracasado en dos o más intentos terapéuticos.
    2. LLA/LLy de células T: todos los pacientes deben haber fracasado en uno o más intentos terapéuticos. B. Quimioterapia previa reciente Los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia anteriores antes de ingresar a este estudio.
  • Quimioterapia mielosupresora: Deben haber transcurrido al menos 14 días desde la finalización de la terapia mielosupresora. Sin embargo, los pacientes pueden recibir cualquiera de los siguientes medicamentos dentro de los 14 días sin un período de "lavado":

• Hidroxiurea: la hidroxiurea se puede iniciar y/o continuar hasta 24 horas antes del inicio de la terapia del protocolo.

  • Terapia de "estilo de mantenimiento": terapia que incluye vincristina (dosificada como máximo una vez por semana), 6-mercaptopurina oral, metotrexato oral (dosificado como máximo una vez por semana), dexametasona (dosificada a ≤ 3 mg*/ m^2/dosis dos veces al día) y prednisona (dosis de ≤ 20 mg*/m^2/dosis dos veces al día) pueden iniciarse y/o continuarse hasta 24 horas antes del inicio de la terapia del protocolo.

    • Las dosis se pueden redondear para ajustar el tamaño de la píldora

C. Trasplante de células madre hematopoyéticas: Los pacientes que han experimentado su recaída después de un HSCT son elegibles, siempre que no tengan evidencia de enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) aguda o crónica, no estén recibiendo profilaxis o tratamiento para GVHD y estén al menos 90 días posteriores al trasplante en el momento de la inscripción.

D. Factores de crecimiento hematopoyético: deben haber pasado al menos 7 días desde la finalización de la terapia con G-CSF u otros factores de crecimiento en el momento de la inscripción. Deben haber pasado al menos 14 días desde la finalización de la terapia con filgrastim de acción prolongada (pegfilgrastim o biosimilar)

E. Biológico (agente antineoplásico): Al menos 7 días desde la última dosis de un agente biológico. Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos. La duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio.

1. Anticuerpos monoclonales: Deben haber transcurrido al menos 3 semividas del anticuerpo o 21 días (lo que sea más corto) después de la última dosis de anticuerpo monoclonal. (es decir, vida media de blinatumomab = 6 horas, por lo tanto, el lavado es de 18 horas; vida media de inotuzumab = 37 días, por lo tanto, el lavado es de 21 días; vida media de rituximab = 66 días, por lo tanto, el lavado es de 21 días). Si se utilizan esteroides para modificar los eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario de la terapia con anticuerpos, deben haber transcurrido al menos 14 días desde la última dosis de corticosteroides.
2. Inmunoterapia: al menos 30 días después de la finalización de cualquier tipo de inmunoterapia, por ejemplo, vacunas contra tumores, células CAR T. Si se utilizan esteroides para modificar los efectos adversos de la inmunoterapia relacionados con el sistema inmunitario, deben haber transcurrido al menos 14 días desde la última dosis de corticosteroides.

F. XRT: La XRT craneoespinal está prohibida durante la terapia del protocolo. No es necesario un período de lavado para la radiación administrada a cualquier sitio extramedular que no sea el SNC; Deben haber transcurrido ≥90 días si se ha realizado antes una irradiación corporal total (TBI) o XRT craneoespinal.

G. Antraciclinas: los pacientes deben haber tenido una exposición de por vida de <400 mg/m^2 de equivalentes de doxorrubicina de antraciclinas.

H. Inhibidores del proteasoma: los pacientes con una exposición previa a inhibidores del proteasoma (p. ej., bortezomib, carfilzomib) son elegibles siempre que el paciente demuestre al menos una respuesta parcial a un inhibidor del proteasoma con combinación de quimioterapia. Este criterio solo se aplica a la parte de la Fase 2 del estudio.

-Función renal y hepática

Los pacientes deben tener funciones renales y hepáticas adecuadas según lo indicado por los siguientes valores de laboratorio:

A. Función renal adecuada definida como: El paciente debe tener un aclaramiento de creatinina calculado o una TFG de radioisótopos ≥ 70 ml/min/1,73 m^2 O una creatinina sérica normal según la edad/sexo

B. Función hepática adecuada Definida como: bilirrubina directa ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN) para la edad o normal (excepto en presencia del síndrome de Gilbert), Y alanina transaminasa (ALT) ≤ 5 x ULN para la edad. Los requisitos hepáticos no se aplican a los pacientes con compromiso hepático conocido o sospechado por leucemia o linfoma. Esto debe ser revisado y aprobado por el presidente o vicepresidente del estudio.

• Función cardíaca adecuada definida como: fracción de acortamiento de ≥ 27 % por ecocardiograma, O fracción de eyección de ≥ 50 % por angiograma con radionúclidos (MUGA).
• Función reproductiva A. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa confirmada dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción.

B. Las pacientes con bebés deben aceptar no amamantar a sus bebés mientras participen en este estudio.

C. Los pacientes masculinos y femeninos en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz aprobado por el investigador durante el estudio y durante un mínimo de 6 meses después del tratamiento del estudio.

• Consentimiento informado Los pacientes y/o sus padres o tutores legales deben ser capaces de comprender la naturaleza de la investigación, los riesgos potenciales y los beneficios del estudio. Todos los pacientes y/o sus padres o tutores legales deben firmar un consentimiento informado por escrito. Se obtendrá el consentimiento apropiado para la edad según las pautas institucionales. Para permitir que los pacientes que no hablan inglés participen en este estudio, se brindarán servicios de salud bilingües en el idioma apropiado cuando sea factible.
• Se deben cumplir todos los requisitos institucionales, FDA y OHRP para estudios en humanos.

Criterio de exclusión:

Los pacientes serán excluidos si tienen enfermedad aislada del SNC o testicular.

Los pacientes serán excluidos si tienen neuropatía sensorial o motora periférica de grado ≥ 2 (definida por la Escala Pediátrica "Balis" Modificada de Neuropatías Pediátricas) en el momento de la inscripción.

Los pacientes serán excluidos si tienen alergia o intolerancia conocida a cualquiera de los medicamentos utilizados en el estudio, excepto Pegaspargasa para la cual asparaginasa Erwinia chrysanthemi (recombinante)-rywn (Rylaze®) o (si está disponible) crisantaspase (Erwinase®), puede sustituirse por alergia a la pegaspargasa

Los pacientes serán excluidos si tienen una infección sistémica fúngica, bacteriana, viral u otra que muestre signos/síntomas continuos relacionados con la infección sin mejoría a pesar de los antibióticos apropiados u otro tratamiento. El paciente debe estar sin presores y tener hemocultivos negativos durante 48 horas.

Los pacientes serán excluidos si existe un plan para administrar quimioterapia, radioterapia o inmunoterapia fuera del protocolo durante el período del estudio.

Los pacientes serán excluidos si tienen una enfermedad, enfermedad, trastorno psiquiátrico o problema social concurrente significativo que podría comprometer la seguridad del paciente o el cumplimiento del tratamiento o los procedimientos del protocolo, interferir con el consentimiento, la participación en el estudio, el seguimiento o la interpretación de los resultados del estudio.

Se excluyen los pacientes con síndromes de fragilidad del ADN (como la anemia de Fanconi, el síndrome de Bloom).

Los pacientes serán excluidos si han tenido una exposición de por vida de ≥400 mg/m2 de equivalentes de doxorrubicina de antraciclinas (equivalencia de antraciclina a conversión de doxorrubicina véase el apéndice iv) .

Medicamentos concomitantes Medicamentos en investigación: los pacientes que actualmente reciben otro medicamento en investigación no son elegibles.

Agentes anti-GVHD después del trasplante: los pacientes que reciben ciclosporina, tacrolimus u otros agentes para prevenir la enfermedad de injerto contra huésped después del trasplante de células madre hematopoyéticas no son elegibles.

Agentes CYP3A4: los pacientes que actualmente reciben medicamentos que son inductores fuertes de CYP3A4 no son elegibles.

Pacientes con Ph+ALL y Ph-like ALL que actualmente reciben terapia con TKI