小児再発または難治性の急性リンパ芽球性白血病およびリンパ芽球性リンパ腫に対する PO イキサゾミブと化学療法の併用

包含基準:

• 年齢 患者は登録時に21歳以下でなければなりません。

  1. フェーズ 1 - 最初の登録は、9 人の患者が登録されるまで、18 歳未満の患者に制限されます。
  2. フェーズ 2 - 最初の登録は、6 人の患者が登録されるまで、18 歳未満の患者に制限されます (層 A のみに適用されます)。

• 診断 患者は、髄外疾患 (CNS2 および CNS3 を含む) の有無にかかわらず、再発/難治性の ALL または LLy と診断されている必要があります。 -混合表現型ALLまたは成熟B（バーキット様）白血病の患者は適格ではありません。

  1. ALL の患者は、形態学的に 5% 以上の芽球を持っている必要があります。
  2. LLyの患者は、臨床的、放射線学的、または組織学的基準によって記録された測定可能な疾患を持っている必要があります
• パフォーマンス レベル 16 歳以上の患者では Karnofsky ≥ 50%、16 歳以下の患者では Lansky ≥ 50%。

• 以前の治療 A. 以前の治療の試み

  • フェーズ 1 - 再発/難治性の ALL または LLy の患者

  • フェーズ2

    1. B 細胞 ALL/LLy: すべての患者は 2 回以上の治療の試みに失敗している必要があります。
    2. T 細胞 ALL/LLy: すべての患者が 1 回以上の治療の試みに失敗している必要があります。 B. 最近の以前の化学療法患者は、この研究に参加する前に、以前のすべての化学療法、免疫療法、または放射線療法の急性毒性効果から完全に回復している必要があります。
  • 骨髄抑制化学療法：骨髄抑制療法の完了から少なくとも14日が経過している必要があります。 ただし、患者は「ウォッシュアウト」期間なしで 14 日以内に次の薬のいずれかを受け取ることができます。

• ヒドロキシ尿素: ヒドロキシ尿素は、プロトコル療法の開始前に最大 24 時間、開始および/または継続できます。

  • 「維持型」療法 - ビンクリスチン（最大週 1 回投与）、経口 6-メルカプトプリン、経口メトトレキサート（最大週 1 回投与）、デキサメタゾン（≤ 3 mg*/ m^2/1 日 2 回投与)、およびプレドニゾン (≤ 20 mg*/m^2/1 日 2 回投与) は、プロトコル療法の開始前に最大 24 時間開始および/または継続できます。

    • 丸薬サイズに合わせて用量を丸めることができます

C.造血幹細胞移植：急性または慢性の移植片対宿主病（GVHD）の証拠がなく、GVHDの予防または治療を受けておらず、少なくとも登録時、移植後90日。

D.造血成長因子：登録時にG-CSFまたは他の成長因子による治療が完了してから少なくとも7日が経過している必要があります。 持続型フィルグラスチム（ペグフィルグラスチムまたはバイオシミラー）による治療終了から14日以上経過していること

E. 生物学的製剤（抗腫瘍剤）：生物学的製剤の最後の投与から少なくとも 7 日。 投与後 7 日を超えて既知の有害事象が発生した薬剤の場合、この期間は、有害事象が発生することが知られている期間を超えて延長する必要があります。 この間隔の長さについては、研究委員長と話し合う必要があります

1. モノクローナル抗体: モノクローナル抗体の最後の投与後、少なくとも抗体の半減期の 3 回または 21 日 (いずれか短い方) が経過している必要があります。 (すなわち、ブリナツモマブの半減期 = 6 時間、したがってウォッシュアウトは 18 時間です。イノツズマブの半減期 = 37 日、したがってウォッシュアウトは 21 日です。リツキシマブの半減期 = 66 日、したがって、ウォッシュアウトは 21 日です)。 ステロイドが抗体療法の免疫関連の有害事象を修正するために使用されている場合は、コルチコステロイドの最後の投与から少なくとも 14 日が経過している必要があります。
2. 免疫療法：腫瘍ワクチン、CAR T細胞など、あらゆる種類の免疫療法の完了後、少なくとも30日。 ステロイドが免疫療法の免疫関連の有害事象を修正するために使用されている場合、コルチコステロイドの最後の投与から少なくとも 14 日が経過している必要があります。

F. XRT: 頭蓋脊髄 XRT は、プロトコル療法中は禁止されています。 中枢神経系以外の髄外部位への放射線照射にはウォッシュアウト期間は必要ありません。 -以前の全身照射（TBI）または頭蓋脊髄XRTの場合、90日以上経過している必要があります。

G. アントラサイクリン: 患者は、アントラサイクリンに相当するドキソルビシンに 400 mg/m^2 未満の生涯曝露を受けていなければなりません。

H. プロテアソーム阻害剤: プロテアソーム阻害剤 (例えば、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ) への以前の曝露がある患者は、患者が化学療法の組み合わせによるプロテアソーム阻害剤に対して少なくとも部分的な反応を示した限り、適格です。 この基準は、試験の第 2 相部分にのみ適用されます。

-腎および肝機能

患者は、次の検査値で示されるように、適切な腎機能と肝機能を備えている必要があります。

A. 次のように定義される適切な腎機能: 患者は計算されたクレアチニンクリアランスまたは放射性同位体 GFR ≥ 70ml/分/1.73m^2 を持っている必要があります または、年齢/性別に基づく正常な血清クレアチニン

B. 十分な肝機能と定義: 直接ビリルビン ≤ 1.5 x 年齢または正常 (ギルバート症候群の存在下を除く) の正常値の上限 (ULN)、およびアラニントランスアミナーゼ (ALT) ≤ 5 x 年齢の ULN。 白血病またはリンパ腫による肝臓への関与が判明している、または疑われる患者の場合、肝臓の要件は免除されます。 これは、研究委員長または副委員長によって検討され、承認されなければなりません。

• 適切な心機能 定義: 心エコー図による短縮率が 27% 以上、または放射性核種血管造影図 (MUGA) による駆出率が 50% 以上。
• 生殖機能 A. 出産の可能性のある女性患者は、登録前の 2 週間以内に確認された尿または血清妊娠検査で陰性でなければなりません。

B.乳児を連れた女性患者は、この研究中に乳児に母乳を与えないことに同意する必要があります。

C. 出産の可能性のある男性および女性の患者は、治験責任医師が承認した有効な避妊法を治験期間中および治験治療後最低 6 か月間使用することに同意する必要があります。

• インフォームド コンセント 患者および/またはその両親または法定後見人は、研究の性質、潜在的なリスク、および研究の利点を理解できなければなりません。 すべての患者および/またはその両親または法定後見人は、書面によるインフォームド コンセントに署名する必要があります。 機関のガイドラインに従って、年齢に応じた同意が得られます。 英語を話さない患者がこの研究に参加できるようにするために、可能な場合はバイリンガルの医療サービスが適切な言語で提供されます。
• ヒト研究のための機関、FDA、および OHRP のすべての要件を満たす必要があります。

除外基準:

孤立したCNSまたは精巣疾患がある場合、患者は除外されます。

登録時にグレード2以上の末梢感覚神経障害または運動神経障害（小児神経障害の修正された「バリス」小児スケールで定義）がある場合、患者は除外されます。

患者は、研究で使用されるいずれかの薬物に対して既知のアレルギーまたは不耐性がある場合は除外されます-アスパラギナーゼErwinia chrysanthemi（組換え）-rywn（Rylaze®）または（利用可能な場合）crisantaspase（Erwinase®）であるペガスパルガーゼを除きます。ペガスパルガーゼに対するアレルギーの代用となる可能性があります

適切な抗生物質またはその他の治療にもかかわらず、感染に関連する進行中の徴候/症状を示している全身性真菌、細菌、ウイルス、またはその他の感染症がある場合、患者は除外されます。 患者は昇圧剤を使用せず、血液培養が 48 時間陰性である必要があります。

研究期間中に非プロトコル化学療法、放射線療法、または免疫療法を投与する計画がある場合、患者は除外されます。

患者の安全またはプロトコルの治療または手順の遵守を危うくする重大な同時疾患、病気、精神障害または社会的問題がある場合、患者は除外されます。同意、研究への参加、フォローアップ、または研究結果の解釈を妨げます。

DNA脆弱性症候群（ファンコニー貧血、ブルーム症候群など）の患者は除外されます。

アントラサイクリンのドキソルビシン当量≧400mg/m2の生涯曝露があった患者は除外される(ドキソルビシン換算に対するアントラサイクリン当量は付録ivを参照)。

併用薬 治験薬：現在他の治験薬を服用中の患者は対象外。

移植後の抗GVHD剤：シクロスポリン、タクロリムス、または造血幹細胞移植後の移植片対宿主病を予防するための他の薬剤を投与されている患者は適格ではありません。

CYP3A4剤：現在CYP3A4の強力な誘導剤である薬を服用している患者は適格ではありません。

現在TKI療法を受けているPh+ALLおよびPh-like ALLの患者