PO Ixazomib 联合化疗治疗儿童期复发或难治性急性淋巴细胞白血病和淋巴细胞淋巴瘤

纳入标准：

• 年龄 入组时患者的年龄必须≤21 岁。

  1. 第 1 阶段 - 初始登记将仅限于 18 岁以下的患者，直到登记了 9 名此类患者
  2. 第 2 阶段 - 初始入组仅限于 18 岁以下的患者，直到入组 6 名此类患者（仅适用于 A 层）

• 诊断 患者必须诊断为复发/难治性 ALL 或 LLy，伴或不伴髓外疾病（包括 CNS2 和 CNS3）。 患有混合表型 ALL 或成熟 B（Burkitt 样）白血病的患者不符合条件。

  1. ALL 患者必须有 ≥ 5% 的形态学原始细胞。
  2. LLy 患者必须具有临床、放射学或组织学标准证明的可测量疾病
• 性能水平 Karnofsky ≥ 50% 的患者 > 16 岁和 Lansky ≥ 50% 的患者 ≤ 16 岁。

• 既往治疗 A. 既往治疗尝试

  • 阶段 1 - 任何复发/难治性 ALL 或 LLy 患者

  • 阶段2

    1. B 细胞 ALL/LLy：所有患者必须在两次或更多次治疗尝试中失败。
    2. T 细胞 ALL/LLy：所有患者都必须在一次或多次治疗尝试中失败。 B. 最近之前的化疗 在进入本研究之前，患者必须已经从所有先前化疗、免疫疗法或放疗的急性毒性作用中完全恢复。
  • 骨髓抑制化疗：自骨髓抑制治疗完成后必须至少经过 14 天。 但是，患者可能会在 14 天内接受以下任何药物而无需“清除”期：

• 羟基脲：羟基脲可以在方案治疗开始前开始和/或持续长达 24 小时。

  • “维持式”疗法——疗法包括长春新碱（每周最多给药一次）、口服 6-巯基嘌呤、口服甲氨蝶呤（每周最多给药一次）、地塞米松（剂量≤ 3 mg*/ m^2/剂量，每天两次）和泼尼松（剂量≤ 20 mg*/m^2/剂量，每天两次）可以在方案治疗开始前开始和/或持续长达 24 小时。

    • 剂量可以四舍五入以调整药丸大小

C. 造血干细胞移植：HSCT 后复发的患者符合条件，前提是他们没有急性或慢性移植物抗宿主病 (GVHD) 的证据，没有接受 GVHD 预防或治疗，并且至少入组时移植后 90 天。

D. 造血生长因子：必须在入组时完成 G-CSF 或其他生长因子治疗后至少 7 天。 自完成长效非格司亭（pegfilgrastim 或生物仿制药）治疗后必须至少 14 天

E. 生物制剂（抗肿瘤药物）：距离最后一次生物制剂给药至少 7 天。 对于在给药后 7 天后发生已知不良事件的药物，该期限必须延长到已知不良事件发生的时间之后。 这个间隔的持续时间必须与学习主席讨论

1. 单克隆抗体：在最后一剂单克隆抗体后必须至少经过 3 个抗体半衰期或 21 天（以较短者为准）。 （即，blinatumomab 半衰期 = 6 小时，因此洗脱为 18 小时；inotuzumab 半衰期 = 37 天，因此洗脱为 21 天；利妥昔单抗半衰期 = 66 天，因此洗脱为 21 天）。 如果使用类固醇来改善抗体治疗的免疫相关不良事件，则自上次皮质类固醇给药以来必须至少过去 14 天。
2. 免疫疗法：任何类型的免疫疗法（例如肿瘤疫苗、CAR T 细胞）完成后至少 30 天。 如果使用类固醇来改善免疫疗法的免疫相关不良事件，则自上次皮质类固醇给药后必须至少过去 14 天。

F. XRT：在方案治疗期间禁止进行颅脊髓 XRT。 对 CNS 以外的任何髓外部位进行的放疗都不需要清除期；如果之前进行过全身照射 (TBI) 或颅脊髓 XRT，则必须经过 ≥ 90 天。

G. 蒽环类药物：患者的终生暴露量必须小于 400 mg/m^2 的蒽环类阿霉素当量。

H. 蛋白酶体抑制剂：先前接触过蛋白酶体抑制剂（例如，硼替佐米、卡非佐米）的患者符合条件，只要患者证明对蛋白酶体抑制剂与化疗组合至少有部分反应。 该标准仅适用于研究的第 2 阶段部分。

-肾和肝功能

患者必须具有足够的肾功能和肝功能，如以下实验室值所示：

A. 足够的肾功能定义为：患者必须具有计算的肌酐清除率或放射性同位素 GFR ≥ 70ml/min/1.73m^2 或基于年龄/性别的正常血清肌酐

B. 足够的肝功能定义为：直接胆红素≤ 1.5 x 年龄正常上限 (ULN) 或正常（存在吉尔伯特综合征时除外），并且丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 5 x 年龄正常上限。 已知或怀疑肝脏受白血病或淋巴瘤累及的患者免除肝脏要求。 这必须由研究主席或副主席审查和批准。

• 足够的心脏功能定义为：超声心动图的缩短分数≥ 27%，或放射性核素血管造影 (MUGA) 的射血分数≥ 50%。
• 生殖功能 A. 有生育能力的女性患者必须在入组前 2 周内确认尿液或血清妊娠试验阴性。

B. 有婴儿的女性患者必须同意在本研究期间不母乳喂养婴儿。

C. 有生育能力的男性和女性患者必须同意在研究期间和研究治疗后至少 6 个月内使用经研究者批准的有效避孕方法。

• 知情同意 患者和/或其父母或法定监护人必须能够理解研究的研究性质、潜在风险和益处。 所有患者和/或其父母或法定监护人必须签署书面知情同意书。 将根据机构指南获得适合年龄的同意。 为了让不会说英语的患者参与这项研究，将在可行时以适当的语言提供双语健康服务。
• 必须满足人体研究的所有机构、FDA 和 OHRP 要求。

排除标准：

如果患者患有孤立的 CNS 或睾丸疾病，他们将被排除在外。

如果患者在入组时有 ≥ 2 级周围感觉或运动神经病变（由儿科神经病变的改良“Balis”儿科量表定义），则将被排除在外。

如果患者已知对研究中使用的任何药物过敏或不耐受，则患者将被排除在外 - Pegaspargase 除外，其天冬酰胺酶 Erwinia chrysanthemi（重组）-rywn（Rylaze®）或（如果可用）crisantaspase（Erwinase®），可以替代对 Pegaspargase 过敏

如果患者患有全身性真菌、细菌、病毒或其他感染，尽管进行了适当的抗生素或其他治疗，但仍表现出与感染相关的持续体征/症状而没有改善，则患者将被排除在外。 患者需要停用升压药并且血培养阴性 48 小时。

如果计划在研究期间进行非协议化学疗法、放射疗法或免疫疗法，则患者将被排除在外。

如果患者患有严重的并发疾病、疾病、精神障碍或社会问题，这些问题会危及患者安全或对方案治疗或程序的依从性，干扰同意、研究参与、跟进或研究结果的解释，则患者将被排除在外。

患有 DNA 脆性综合征（如 Fanconi 贫血、Bloom 综合征）的患者被排除在外。

如果患者终生暴露于 ≥ 400 mg/m2 阿霉素当量的蒽环类药物（阿霉素转化的蒽环类药物等效性见附录 iv），则患者将被排除在外。

合并用药研究药物：目前正在接受另一种研究药物的患者不符合条件。

移植后抗 GVHD 药物：接受环孢菌素、他克莫司或其他药物以预防造血干细胞移植后移植物抗宿主病的患者不符合条件。

CYP3A4 药物：目前正在接受 CYP3A4 强诱导剂药物的患者不符合条件。

目前正在接受 TKI 治疗的 Ph+ALL 和 Ph 样 ALL 患者