Иксазомиб перорально в сочетании с химиотерапией при рецидивирующем или рефрактерном остром лимфобластном лейкозе и лимфобластной лимфоме у детей

Критерии включения:

• Возраст Возраст пациентов на момент регистрации должен быть ≤21 года.

  1. Фаза 1. Первоначальная регистрация будет ограничена пациентами младше 18 лет до тех пор, пока не будет зачислено 9 таких пациентов.
  2. Фаза 2 — начальная регистрация будет ограничена пациентами младше 18 лет до тех пор, пока не будет зачислено 6 таких пациентов (относится только к страте A).

• Диагноз Пациенты должны иметь диагноз рецидивирующего/рефрактерного ОЛЛ или ЛЛ с экстрамедуллярным поражением или без него (включая ЦНС2 и ЦНС3). Пациенты со смешанным фенотипом ALL или зрелой лейкемией B (подобной Беркитту) не подходят.

  1. У пациентов с ОЛЛ должно быть ≥ 5% бластов по морфологии.
  2. Пациенты с ЛЛ должны иметь поддающееся измерению заболевание, подтвержденное клиническими, рентгенологическими или гистологическими критериями.
• Уровень эффективности Карновский ≥ 50 % для пациентов старше 16 лет и Лански ≥ 50 % для пациентов ≤ 16 лет.

• Предшествующая терапия A. Предыдущие терапевтические попытки

  • Фаза 1 — любые пациенты с рецидивирующим/рефрактерным ОЛЛ или ЛЛи

  • Фаза 2

    1. B-клеточный ALL/LLy: все пациенты должны иметь две или более неудачных терапевтических попытки.
    2. Т-клеточный ALL/LLy: у всех пациентов должна быть неудачная одна или несколько терапевтических попыток. B. Недавняя предшествующая химиотерапия Пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей химиотерапии, иммунотерапии или лучевой терапии до включения в это исследование.
  • Миелосупрессивная химиотерапия: с момента завершения миелосупрессивной терапии должно пройти не менее 14 дней. Однако пациенты могут получать любое из следующих лекарств в течение 14 дней без периода «вымывания»:

• Гидроксимочевина. Применение гидроксимочевины можно начинать и/или продолжать в течение 24 часов до начала терапии по протоколу.

  • Поддерживающая терапия — терапия, включающая винкристин (дозировка не более одного раза в неделю), пероральный 6-меркаптопурин, пероральный метотрексат (дозировка не более одного раза в неделю), дексаметазон (дозировка ≤ 3 мг*/ м^2/доза два раза в день) и преднизон (в дозе ≤ 20 мг*/м^2/доза два раза в день) можно начинать и/или продолжать в течение 24 часов до начала терапии по протоколу.

    • Дозы могут быть округлены для корректировки размера таблетки.

C. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток: пациенты, перенесшие рецидив после ТГСК, имеют право на участие, при условии, что у них нет признаков острой или хронической реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), они не получают профилактику или лечение РТПХ и имеют как минимум 90 дней после трансплантации на момент регистрации.

D. Гематопоэтические факторы роста: должно пройти не менее 7 дней с момента завершения терапии Г-КСФ или другими факторами роста на момент включения в исследование. С момента завершения терапии филграстимом длительного действия (пегфилграстим или биоаналог) должно пройти не менее 14 дней.

E. Биологический (противоопухолевый препарат): не менее 7 дней с момента последней дозы биологического агента. Для агентов, для которых известны нежелательные явления, возникающие более чем через 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно, что нежелательные явления происходят. Продолжительность этого интервала необходимо обсудить с научным руководителем.

1. Моноклональные антитела: после введения последней дозы моноклонального антитела должно пройти не менее 3 периодов полураспада антител или 21 день (в зависимости от того, что короче). (т. е. период полувыведения блинатумомаба = 6 часов, поэтому вымывание составляет 18 часов; период полувыведения инотузумаба = 37 дней, следовательно, вымывание составляет 21 день; период полувыведения ритуксимаба = 66 дней, поэтому вымывание составляет 21 день). Если стероиды используются для коррекции иммуноопосредованных нежелательных явлений терапии антителами, должно пройти не менее 14 дней с момента последней дозы кортикостероидов.
2. Иммунотерапия: по крайней мере через 30 дней после завершения любого типа иммунотерапии, например противоопухолевых вакцин, Т-клеток CAR. Если стероиды используются для коррекции иммуноопосредованных нежелательных явлений иммунотерапии, должно пройти не менее 14 дней с момента введения последней дозы кортикостероидов.

F. XRT: Краниоспинальная XRT запрещена во время протокольной терапии. Для облучения любого экстрамедуллярного участка, кроме ЦНС, период вымывания не требуется; Должно пройти ≥90 дней, если перед этим было проведено тотальное облучение тела (ЧМТ) или краниоспинальная XRT.

G. Антрациклины: пациенты должны были в течение жизни подвергаться воздействию доксорубицина, эквивалентного антрациклину, <400 мг/м^2.

H. Ингибиторы протеасом. Пациенты, ранее получавшие ингибиторы протеасом (например, бортезомиб, карфилзомиб), имеют право на участие, если у пациента продемонстрирован хотя бы частичный ответ на ингибитор протеасом в сочетании с химиотерапией. Этот критерий применим только к части исследования фазы 2.

- функция почек и печени

Пациенты должны иметь адекватную функцию почек и печени, о чем свидетельствуют следующие лабораторные показатели:

A. Адекватная функция почек определяется как: У пациента должен быть расчетный клиренс креатинина или радиоизотопная СКФ ≥ 70 мл/мин/1,73 м^2. ИЛИ нормальный уровень креатинина в сыворотке в зависимости от возраста/пола

B. Адекватная функция печени Определяется как: прямой билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) для возраста или норма (за исключением наличия синдрома Жильбера), И аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤ 5 x ВГН для возраста. Требования для печени отменяются для пациентов с известным или подозреваемым поражением печени лейкемией или лимфомой. Это должно быть рассмотрено и одобрено научным руководителем или его заместителем.

• Адекватная функция сердца определяется как: фракция укорочения ≥ 27% по эхокардиограмме ИЛИ фракция выброса ≥ 50% по радионуклидной ангиограмме (MUGA).
• Репродуктивная функция A. Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат анализа мочи или сыворотки крови на беременность, подтвержденный в течение 2 недель до включения в исследование.

B. Пациентки женского пола с младенцами должны согласиться не кормить своих детей грудью во время этого исследования.

C. Пациенты мужского и женского пола детородного возраста должны дать согласие на использование эффективного метода контрацепции, одобренного исследователем, во время исследования и в течение как минимум 6 месяцев после исследуемого лечения.

• Информированное согласие. Пациенты и/или их родители или законные опекуны должны быть в состоянии понять исследовательский характер, потенциальные риски и преимущества исследования. Все пациенты и/или их родители или законные опекуны должны подписать письменное информированное согласие. Согласие, соответствующее возрасту, будет получено в соответствии с руководящими принципами учреждения. Чтобы позволить пациентам, не говорящим по-английски, участвовать в этом исследовании, двуязычные медицинские услуги будут предоставляться на соответствующем языке, когда это возможно.
• Должны быть соблюдены все институциональные требования, требования FDA и OHRP к исследованиям на людях.

Критерий исключения:

Пациенты будут исключены, если у них изолированное заболевание ЦНС или яичек.

Пациенты будут исключены, если они имеют периферическую сенсорную или моторную невропатию ≥ 2 степени (определяемую по модифицированной педиатрической шкале педиатрических невропатий «Balis») на момент включения.

Пациенты будут исключены, если у них есть известная аллергия или непереносимость любого из препаратов, используемых в исследовании, за исключением пегаспаргазы, для которой аспарагиназа Erwinia chrysanthemi (рекомбинантная)-rywn (Rylaze®) или (при наличии) crisantaspase (Erwinase®), можно заменить при аллергии на пегаспаргазу

Пациенты будут исключены, если у них есть системная грибковая, бактериальная, вирусная или другая инфекция, которая демонстрирует постоянные признаки/симптомы, связанные с инфекцией, без улучшения, несмотря на соответствующие антибиотики или другое лечение. Пациент должен быть выключен прессоров и иметь отрицательный посев крови в течение 48 часов.

Пациенты будут исключены, если в течение периода исследования планируется провести непротокольную химиотерапию, лучевую терапию или иммунотерапию.

Пациенты будут исключены, если у них есть серьезное сопутствующее заболевание, болезнь, психическое расстройство или социальная проблема, которые могут поставить под угрозу безопасность пациента или соблюдение протокола лечения или процедур, помешать согласию, участию в исследовании, последующему наблюдению или интерпретации результатов исследования.

Пациенты с синдромами ломкости ДНК (такими как анемия Фанкони, синдром Блума) исключаются.

Пациенты будут исключены, если они в течение жизни подвергались воздействию доксорубициновых эквивалентов антрациклинов ≥400 мг/м2 (конверсия антрациклинового эквивалента в доксорубицин см. в приложении 4) .

Сопутствующие препараты Исследуемые препараты: пациенты, которые в настоящее время получают другой исследуемый препарат, не имеют права.

Препараты против РТПХ после трансплантации: пациенты, получающие циклоспорин, такролимус или другие препараты для предотвращения реакции «трансплантат против хозяина» после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, не подходят.

Агенты CYP3A4: пациенты, которые в настоящее время получают препараты, являющиеся сильными индукторами CYP3A4, не подходят.

Пациенты с Ph+ОЛЛ и Ph-подобным ОЛЛ, получающие в настоящее время терапию ИТК