PO Ixazomib i kombination med kemoterapi til tilbagefald eller refraktær akut lymfatisk leukæmi og lymfoblastisk lymfom i barndommen

Inklusionskriterier:

• Alder Patienter skal være ≤21 år på indskrivningstidspunktet.

  1. Fase 1 - Indledende optagelse vil være begrænset til patienter under 18 år, indtil 9 sådanne patienter er indskrevet
  2. Fase 2 - Indledende indskrivning vil være begrænset til patienter < 18 år, indtil 6 sådanne patienter er indskrevet (gælder kun for Stratum A)

• Diagnose Patienter skal have diagnosen recidiverende/refraktær ALL eller LLy med eller uden ekstramedullær sygdom (inklusive CNS2 og CNS3). Patienter med blandet fænotype ALL eller moden B (Burkitt-lignende) leukæmi er ikke berettiget.

  1. Patienter med ALL skal have ≥ 5 % blaster efter morfologi.
  2. Patienter med LLY skal have målbar sygdom dokumenteret ved kliniske, radiologiske eller histologiske kriterier
• Ydeevneniveau Karnofsky ≥ 50 % for patienter > 16 år og Lansky ≥ 50 % for patienter ≤ 16 år.

• Forudgående terapi A. Forudgående terapeutiske forsøg

  • Fase 1 - Alle patienter med recidiverende/refraktær ALL eller LLy

  • Fase 2

    1. B-celle ALL/LLy: alle patienter skal have fejlet to eller flere terapeutiske forsøg.
    2. T-celle ALL/LLy: alle patienter skal have fejlet et eller flere terapeutiske forsøg. B. Nylig tidligere kemoterapi Patienter skal være fuldt ud restitueret fra de akutte toksiske virkninger af al tidligere kemoterapi, immunterapi eller strålebehandling, før de går ind i denne undersøgelse.
  • Myelosuppressiv kemoterapi: Der skal være gået mindst 14 dage siden afslutningen af ​​myelosuppressiv behandling. Patienter kan dog modtage enhver af følgende medicin inden for 14 dage uden en "udvaskningsperiode":

• Hydroxyurea: Hydroxyurea kan påbegyndes og/eller fortsættes i op til 24 timer før start af protokolbehandling.

  • "Vedligeholdelseslignende" terapi - Terapi inklusive vincristin (doseret maksimalt én gang ugentligt), oral 6-mercaptopurin, oral methotrexat (doseret maksimalt én gang ugentligt), dexamethason (doseret ved ≤ 3 mg*/ m^2/dosis to gange dagligt), og prednison (doseret ved ≤ 20 mg*/m^2/dosis to gange dagligt) kan påbegyndes og/eller fortsættes i op til 24 timer før påbegyndelse af protokolbehandling.

    • Doserne kan afrundes for at tilpasse til pillestørrelsen

C. Hæmatopoietisk stamcelletransplantation: Patienter, der har oplevet deres tilbagefald efter en HSCT, er berettigede, forudsat at de ikke har tegn på akut eller kronisk Graft-versus-Host Disease (GVHD), ikke modtager GVHD-profylakse eller behandling og er mindst 90 dage efter transplantation på tidspunktet for indskrivning.

D. Hæmatopoietiske vækstfaktorer: Der skal være gået mindst 7 dage siden afslutningen af ​​behandlingen med G-CSF eller andre vækstfaktorer på tidspunktet for indskrivningen. Der skal være gået mindst 14 dage siden afslutningen af ​​behandlingen med langtidsvirkende filgrastim (pegfilgrastim eller biosimilar)

E. Biologisk (anti-neoplastisk middel): Mindst 7 dage siden sidste dosis af et biologisk middel. For midler, som har kendte bivirkninger, der er opstået mere end 7 dage efter administration, skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvor der vides at forekomme bivirkninger. Varigheden af ​​dette interval skal drøftes med studielederen

1. Monoklonale antistoffer: Der skal være gået mindst 3 halveringstider af antistoffet eller 21 dage (alt efter hvad der er kortest) efter den sidste dosis monoklonalt antistof. (dvs. halveringstid for blinatumomab = 6 timer, derfor er udvaskning 18 timer; inotuzumabs halveringstid = 37 dage er derfor udvaskning 21 dage; rituximabs halveringstid = 66 dage, derfor er udvaskning 21 dage). Hvis steroider bruges til at modificere immunrelaterede bivirkninger ved antistofbehandling, skal der være gået mindst 14 dage siden sidste dosis kortikosteroid.
2. Immunterapi: Mindst 30 dage efter afslutningen af ​​enhver form for immunterapi, f.eks. tumorvacciner, CAR T-celler. Hvis steroider bruges til at modificere immunrelaterede bivirkninger ved immunterapi, skal der være gået mindst 14 dage siden sidste dosis kortikosteroid.

F. XRT: Kraniospinal XRT er forbudt under protokolbehandling. Ingen udvaskningsperiode er nødvendig for stråling, der gives til noget andet ekstramedullært sted end CNS; Der skal være gået ≥90 dage, hvis der tidligere er foretaget total kropsbestråling (TBI) eller kraniospinal XRT.

G. Antracykliner: Patienter skal have haft en livstidseksponering på <400 mg/m^2 doxorubicinækvivalenter af antracykliner.

H. Proteasomhæmmere: Patienter med en tidligere eksponering for proteasomhæmmere (f.eks. bortezomib, carfilzomib) er kvalificerede, så længe patienten udviste mindst delvis respons på en proteasomhæmmer med kemoterapikombination. Dette kriterium gælder kun for fase 2-delen af ​​undersøgelsen.

-Nyre- og leverfunktion

Patienter skal have tilstrækkelige nyre- og leverfunktioner som angivet af følgende laboratorieværdier:

A. Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som: Patienten skal have en beregnet kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥ 70ml/min/1,73m^2 ELLER en normal serumkreatinin baseret på alder/køn

B. Tilstrækkelig leverfunktion Defineret som: Direkte bilirubin ≤ 1,5 x øvre grænse for normal (ULN) for alder eller normal (undtagen ved tilstedeværelse af Gilberts syndrom), OG alanintransaminase (ALT) ≤ 5 x ULN for alder. Leverkravene fraviges for patienter med kendt eller mistænkt leverpåvirkning af leukæmi eller lymfom. Dette skal gennemgås af og godkendes af studieformand eller næstformand.

• Tilstrækkelig hjertefunktion Defineret som: Afkortningsfraktion på ≥ 27 % ved ekkokardiogram, ELLER ejektionsfraktion på ≥ 50 % ved radionuklidangiogram (MUGA).
• Reproduktionsfunktion A. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest bekræftet inden for 2 uger før tilmelding.

B. Kvindelige patienter med spædbørn skal acceptere ikke at amme deres spædbørn, mens de er i denne undersøgelse.

C. Mandlige og kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode godkendt af investigator under undersøgelsen og i mindst 6 måneder efter undersøgelsesbehandlingen.

• Informeret samtykke Patienter og/eller deres forældre eller værger skal være i stand til at forstå undersøgelsens karakter, potentielle risici og fordele ved undersøgelsen. Alle patienter og/eller deres forældre eller værger skal underskrive et skriftligt informeret samtykke. Alderspassende samtykke vil blive opnået i henhold til institutionelle retningslinjer. For at give ikke-engelsktalende patienter mulighed for at deltage i denne undersøgelse, vil tosprogede sundhedsydelser blive leveret på det passende sprog, når det er muligt.
• Alle institutionelle, FDA- og OHRP-krav til humane undersøgelser skal være opfyldt.

Ekskluderingskriterier:

Patienter vil blive udelukket, hvis de har isoleret CNS eller testikelsygdom.

Patienter vil blive udelukket, hvis de har ≥ grad 2 perifer sensorisk eller motorisk neuropati (defineret af den modificerede "Balis" pædiatriske skala for pædiatriske neuropatier) på tidspunktet for indskrivningen.

Patienter vil blive udelukket, hvis de har en kendt allergi eller intolerance over for nogen af ​​de lægemidler, der blev brugt i undersøgelsen - undtagen Pegaspargase, for hvilken asparaginase Erwinia chrysanthemi (rekombinant)-rywn (Rylaze®) eller (hvis tilgængelig) crisantaspase (Erwinase®), kan erstatte allergi over for Pegaspargase

Patienter vil blive udelukket, hvis de har en systemisk svampe-, bakteriel, viral eller anden infektion, som udviser vedvarende tegn/symptomer relateret til infektionen uden bedring på trods af passende antibiotika eller anden behandling. Patienten skal være ude af tryk og have negative blodkulturer i 48 timer.

Patienter vil blive udelukket, hvis der er en plan om at administrere non-protokol kemoterapi, strålebehandling eller immunterapi i løbet af undersøgelsesperioden.

Patienter vil blive udelukket, hvis de har betydelig samtidig sygdom, sygdom, psykiatrisk lidelse eller socialt problem, der ville kompromittere patientsikkerheden eller overholdelse af protokolbehandlingen eller procedurerne, forstyrre samtykke, undersøgelsesdeltagelse, opfølgning eller fortolkning af undersøgelsesresultater.

Patienter med DNA-skørhedssyndromer (såsom Fanconi-anæmi, Bloom-syndrom) er udelukket.

Patienter vil blive udelukket, hvis de har haft en livstidseksponering på ≥400 mg/m2 doxorubicin-ækvivalenter af anthracycliner (antracyklinækvivalens til doxorubicinkonvertering se bilag iv).

Samtidig medicin Undersøgelseslægemidler: Patienter, der i øjeblikket får et andet forsøgslægemiddel, er ikke kvalificerede.

Anti-GVHD-midler efter transplantation: Patienter, der får cyclosporin, tacrolimus eller andre midler til forebyggelse af graft-versus-host-sygdom efter hæmatopoetisk stamcelletransplantation, er ikke kvalificerede.

CYP3A4-midler: Patienter, der i øjeblikket får lægemidler, der er stærke inducere af CYP3A4, er ikke kvalificerede.

Patienter med Ph+ALL og Ph-lignende ALL, som i øjeblikket modtager TKI-behandling