PO Ixazomib in combinazione con chemioterapia per leucemia linfoblastica acuta recidivante o refrattaria infantile e linfoma linfoblastico

Criterio di inclusione:

• Età I pazienti devono avere un'età ≤21 anni al momento dell'arruolamento.

  1. Fase 1 - L'arruolamento iniziale sarà limitato ai pazienti di età inferiore ai 18 anni fino all'arruolamento di 9 di questi pazienti
  2. Fase 2 - L'arruolamento iniziale sarà limitato ai pazienti di età < 18 anni fino all'arruolamento di 6 di tali pazienti (si applica solo allo Stratum A)

• Diagnosi I pazienti devono avere una diagnosi di ALL o LLy recidivante/refrattaria con o senza malattia extramidollare (inclusi CNS2 e CNS3). I pazienti con LLA a fenotipo misto o leucemia B matura (simile a Burkitt) non sono idonei.

  1. I pazienti con ALL devono avere ≥ 5% di blasti per morfologia.
  2. I pazienti con LLy devono avere una malattia misurabile documentata da criteri clinici, radiologici o istologici
• Performance Level Karnofsky ≥ 50% per pazienti > 16 anni e Lansky ≥ 50% per pazienti ≤ 16 anni.

• Terapia precedente A. Tentativi terapeutici precedenti

  • Fase 1 - Tutti i pazienti con ALL o LLy recidivante/refrattaria

  • Fase 2

    1. LLA/LLy a cellule B: tutti i pazienti devono aver fallito due o più tentativi terapeutici.
    2. ALL/LLy a cellule T: tutti i pazienti devono aver fallito uno o più tentativi terapeutici. B. Chemioterapia precedente recente I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie o radioterapie prima di entrare in questo studio.
  • Chemioterapia mielosoppressiva: devono essere trascorsi almeno 14 giorni dal completamento della terapia mielosoppressiva. Tuttavia, i pazienti possono ricevere uno qualsiasi dei seguenti farmaci entro 14 giorni senza un periodo di "wash-out":

• Idrossiurea: l'idrossiurea può essere iniziata e/o continuata fino a 24 ore prima dell'inizio della terapia del protocollo.

  • Terapia "stile di mantenimento" - Terapia comprendente vincristina (dosata al massimo una volta alla settimana), 6-mercaptopurina orale, metotrexato orale (dosata al massimo una volta alla settimana), desametasone (dosata a ≤ 3 mg*/ m^2/dose due volte al giorno) e il prednisone (dosato a ≤ 20 mg*/m^2/dose due volte al giorno) può essere iniziato e/o continuato fino a 24 ore prima dell'inizio della terapia del protocollo.

    • Le dosi possono essere arrotondate per adattarsi alle dimensioni della pillola

C. Trapianto di cellule staminali emopoietiche: i pazienti che hanno avuto una ricaduta dopo un trapianto sono idonei, a condizione che non abbiano evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) acuta o cronica, non stiano ricevendo la profilassi o il trattamento della GVHD e siano almeno 90 giorni dopo il trapianto al momento dell'arruolamento.

D. Fattori di crescita ematopoietici: devono essere trascorsi almeno 7 giorni dal completamento della terapia con G-CSF o altri fattori di crescita al momento dell'arruolamento. Devono essere trascorsi almeno 14 giorni dal completamento della terapia con filgrastim a lunga durata d'azione (pegfilgrastim o biosimilare)

E. Biologico (agente antineoplastico): Almeno 7 giorni dall'ultima dose di un agente biologico. Per gli agenti che hanno eventi avversi noti verificatisi oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi. La durata di tale intervallo deve essere discussa con la cattedra di studio

1. Anticorpi monoclonali: dopo l'ultima dose di anticorpo monoclonale devono essere trascorse almeno 3 emivite dell'anticorpo o 21 giorni (qualunque sia il più breve). (ovvero, l'emivita di blinatumomab = 6 ore, quindi il washout è di 18 ore; l'emivita di inotuzumab = 37 giorni, quindi il washout è di 21 giorni; l'emivita di rituximab = 66 giorni, quindi il washout è di 21 giorni). Se si utilizzano steroidi per modificare gli eventi avversi immuno-correlati della terapia anticorpale, devono essere trascorsi almeno 14 giorni dall'ultima dose di corticosteroide.
2. Immunoterapia: almeno 30 giorni dopo il completamento di qualsiasi tipo di immunoterapia, ad esempio vaccini antitumorali, cellule CAR T. Se gli steroidi vengono utilizzati per modificare gli eventi avversi immuno-correlati dell'immunoterapia, devono essere trascorsi almeno 14 giorni dall'ultima dose di corticosteroide.

F. XRT: la XRT craniospinale è vietata durante la terapia del protocollo. Non è necessario alcun periodo di washout per le radiazioni somministrate a siti extramidollari diversi dal SNC; Devono essere trascorsi ≥90 giorni se precedente irradiazione corporea totale (TBI) o XRT craniospinale.

G. Antracicline: i pazienti devono aver avuto un'esposizione nel corso della vita di <400 mg/m^2 di doxorubicina equivalenti delle antracicline.

H. Inibitori del proteasoma: i pazienti con una precedente esposizione agli inibitori del proteasoma (ad es. bortezomib, carfilzomib) sono idonei purché il paziente abbia dimostrato almeno una risposta parziale a un inibitore del proteasoma con combinazione di chemioterapia. Questo criterio si applica solo alla fase 2 dello studio.

-Funzione renale ed epatica

I pazienti devono avere una funzionalità renale ed epatica adeguata come indicato dai seguenti valori di laboratorio:

A. Funzionalità renale adeguata definita come: il paziente deve avere una clearance della creatinina calcolata o GFR radioisotopico ≥ 70 ml/min/1,73 m^2 O una creatinina sierica normale in base all'età/sesso

B. Funzionalità epatica adeguata Definita come: bilirubina diretta ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per l'età o normale (eccetto in presenza della sindrome di Gilbert), E alanina transaminasi (ALT) ≤ 5 x ULN per l'età. I requisiti epatici non sono richiesti per i pazienti con coinvolgimento epatico noto o sospetto dovuto a leucemia o linfoma. Questo deve essere esaminato e approvato dal presidente dello studio o dal vicepresidente.

• Funzionalità cardiaca adeguata Definita come: frazione di accorciamento ≥ 27% mediante ecocardiogramma, O frazione di eiezione ≥ 50% mediante angiogramma con radionuclide (MUGA).
• Funzione riproduttiva A. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo confermato entro 2 settimane prima dell'arruolamento.

B. Le pazienti di sesso femminile con bambini devono accettare di non allattare al seno i loro bambini durante questo studio.

C. I pazienti di sesso maschile e femminile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace approvato dallo sperimentatore durante lo studio e per un minimo di 6 mesi dopo il trattamento in studio.

• Consenso informato I pazienti e/oi loro genitori o tutori legali devono essere in grado di comprendere la natura sperimentale, i potenziali rischi ei benefici dello studio. Tutti i pazienti e/o i loro genitori o tutori legali devono firmare un consenso informato scritto. Il consenso appropriato all'età sarà ottenuto secondo le linee guida istituzionali. Per consentire ai pazienti che non parlano inglese di partecipare a questo studio, i servizi sanitari bilingue saranno forniti nella lingua appropriata quando possibile.
• Devono essere soddisfatti tutti i requisiti istituzionali, FDA e OHRP per gli studi sull'uomo.

Criteri di esclusione:

I pazienti saranno esclusi se hanno una malattia isolata del SNC o testicolare.

I pazienti saranno esclusi se presentano neuropatia sensoriale o motoria periferica di grado ≥ 2 (definita dalla Scala pediatrica "Balis" modificata delle neuropatie pediatriche) al momento dell'arruolamento.

I pazienti saranno esclusi se hanno un'allergia o intolleranza nota a uno qualsiasi dei farmaci utilizzati nello studio - ad eccezione di Pegaspargase per il quale asparaginase Erwinia chrysanthemi (ricombinante)-rywn (Rylaze®) o (se disponibile) crisantaspase (Erwinase®), può essere sostituito per l'allergia a Pegaspargase

I pazienti saranno esclusi se hanno un'infezione sistemica fungina, batterica, virale o di altro tipo che mostra segni / sintomi in corso correlati all'infezione senza miglioramento nonostante gli antibiotici appropriati o altro trattamento. Il paziente deve essere privo di pressori e avere emocolture negative per 48 ore.

I pazienti saranno esclusi se esiste un piano per somministrare chemioterapia, radioterapia o immunoterapia non protocollata durante il periodo di studio.

I pazienti saranno esclusi se hanno una significativa malattia concomitante, malattia, disturbo psichiatrico o problema sociale che comprometterebbe la sicurezza del paziente o la conformità con il trattamento o le procedure del protocollo, interferirebbe con il consenso, la partecipazione allo studio, il follow-up o l'interpretazione dei risultati dello studio.

Sono esclusi i pazienti con sindromi da fragilità del DNA (come anemia di Fanconi, sindrome di Bloom).

I pazienti saranno esclusi se hanno avuto un'esposizione nel corso della vita di ≥400 mg/m2 di doxorubicina equivalenti di antracicline (equivalenza di antraciclina alla conversione di doxorubicina vedi appendice iv).

Farmaci concomitanti Farmaci sperimentali: i pazienti che attualmente ricevono un altro farmaco sperimentale non sono idonei.

Agenti anti-GVHD dopo il trapianto: i pazienti che ricevono ciclosporina, tacrolimus o altri agenti per prevenire la malattia del trapianto contro l'ospite dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche non sono ammissibili.

Agenti del CYP3A4: i pazienti che stanno attualmente ricevendo farmaci che sono forti induttori del CYP3A4 non sono idonei.

Pazienti con LLA Ph+ e LLA Ph-simile che stanno attualmente ricevendo terapia con TKI