PO Ixazomib v kombinaci s chemoterapií u dětské recidivy nebo refrakterní akutní lymfoblastické leukémie a lymfoblastického lymfomu

Kritéria pro zařazení:

• Věk Pacientům musí být v době registrace ≤ 21 let.

  1. Fáze 1 – Počáteční zařazení bude omezeno na pacienty mladší 18 let, dokud nebude zařazeno 9 takových pacientů
  2. Fáze 2 – Počáteční zařazení bude omezeno na pacienty mladší 18 let, dokud nebude zařazeno 6 takových pacientů (platí pouze pro Stratum A)

• Diagnóza Pacienti musí mít diagnózu relabující/refrakterní ALL nebo LLy s extramedulárním onemocněním nebo bez něj (včetně CNS2 a CNS3). Pacienti se smíšeným fenotypem ALL nebo zralou B (Burkitt-like) leukémií nejsou způsobilí.

  1. Pacienti s ALL musí mít ≥ 5 % blastů podle morfologie.
  2. Pacienti s LLy musí mít měřitelné onemocnění dokumentované klinickými, radiologickými nebo histologickými kritérii
• Úroveň výkonnosti podle Karnofského ≥ 50 % pro pacienty ve věku > 16 let a Lansky ≥ 50 % pro pacienty ve věku ≤ 16 let.

• Předchozí terapie A. Předchozí terapeutické pokusy

  • Fáze 1 – Všichni pacienti s relabující/refrakterní ALL nebo LLy

  • Fáze 2

    1. B-buněčná ALL/LLy: všichni pacienti museli selhat dva nebo více terapeutických pokusů.
    2. ALL/LLy T-buněk: u všech pacientů musel selhat jeden nebo více terapeutických pokusů. B. Nedávná předchozí chemoterapie Pacienti se před vstupem do této studie museli plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí chemoterapie, imunoterapie nebo radioterapie.
  • Myelosupresivní chemoterapie: Od ukončení myelosupresivní terapie musí uplynout alespoň 14 dní. Pacienti však mohou dostávat kterýkoli z následujících léků do 14 dnů bez „vymývacího“ období:

• Hydroxyurea: Hydroxyurea může být zahájena a/nebo pokračovat až 24 hodin před zahájením protokolární terapie.

  • Léčba „udržovacím stylem“ – terapie zahrnující vinkristin (dávkovaný maximálně jednou týdně), perorální 6-merkaptopurin, perorální metotrexát (dávkovaný maximálně jednou týdně), dexamethason (dávkovaný v dávce ≤ 3 mg*/ m^2/dávka dvakrát denně) a prednison (dávkovaný ≤ 20 mg*/m^2/dávka dvakrát denně) lze zahájit a/nebo pokračovat až 24 hodin před zahájením protokolární terapie.

    • Dávky lze zaokrouhlit pro přizpůsobení velikosti pilulky

C. Transplantace hematopoetických kmenových buněk: Pacienti, u kterých došlo po HSCT k relapsu, jsou způsobilí za předpokladu, že nemají žádné známky akutního nebo chronického onemocnění Graft-versus-Host (GVHD), nedostávají profylaxi nebo léčbu GVHD a jsou alespoň 90 dní po transplantaci v době zápisu.

D. Hematopoetické růstové faktory: V době zařazení do studie musí uplynout alespoň 7 dní od ukončení terapie G-CSF nebo jinými růstovými faktory. Od ukončení léčby dlouhodobě působícím filgrastimem (pegfilgrastim nebo biosimilar) musí uplynout alespoň 14 dní.

E. Biologické (antineoplastické činidlo): Minimálně 7 dní od poslední dávky biologického činidla. U činidel, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že k nežádoucím účinkům dochází. Délku tohoto intervalu je nutné projednat s vedoucím studie

1. Monoklonální protilátky: Po poslední dávce monoklonální protilátky musí uplynout alespoň 3 poločasy protilátky nebo 21 dní (podle toho, co je kratší). (tj. poločas blinatumomabu = 6 hodin, proto vymývání je 18 hodin; poločas inotuzumabu = 37 dní, proto vymývání je 21 dní; poločas rituximabu = 66 dní, proto vymývání je 21 dní). Pokud jsou steroidy používány k modifikaci imunitně podmíněných nežádoucích účinků protilátkové terapie, musí od poslední dávky kortikosteroidu uplynout alespoň 14 dní.
2. Imunoterapie: Nejméně 30 dní po dokončení jakéhokoli typu imunoterapie, např. protinádorové vakcíny, CAR T buňky. Pokud se steroidy používají k úpravě imunitně podmíněných nežádoucích účinků imunoterapie, musí od poslední dávky kortikosteroidu uplynout alespoň 14 dní.

F. XRT: Kraniospinální XRT je během protokolární terapie zakázána. Pro ozařování do jiného extramedulárního místa než do CNS není nutné žádné vymývací období; Musí uplynout ≥ 90 dní, pokud předcházelo celkové ozáření těla (TBI) nebo kraniospinální XRT.

G. Antracykliny: Pacienti museli mít celoživotní expozici <400 mg/m^2 ekvivalentů doxorubicinu antracyklinů.

H. Inhibitory proteazomu: Pacienti s předchozí expozicí inhibitorům proteazomu (např. bortezomib, carfilzomib) jsou způsobilí, pokud pacient prokázal alespoň částečnou odpověď na inhibitor proteazomu s kombinací chemoterapie. Toto kritérium platí pouze pro 2. fázi studie.

- Funkce ledvin a jater

Pacienti musí mít odpovídající funkce ledvin a jater, jak ukazují následující laboratorní hodnoty:

A. Přiměřená funkce ledvin definovaná jako: Pacient musí mít vypočtenou clearance kreatininu nebo radioizotopovou GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m^2 NEBO normální sérový kreatinin na základě věku/pohlaví

B. Adekvátní jaterní funkce Definováno jako: Přímý bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN) pro věk nebo normální (kromě přítomnosti Gilbertova syndromu), A alanintransamináza (ALT) ≤ 5 x ULN pro věk. Od požadavků na játra se upouští u pacientů se známým nebo suspektním postižením jater leukémií nebo lymfomem. Toto musí být přezkoumáno a schváleno vedoucím studie nebo místopředsedou.

• Adekvátní srdeční funkce Definována jako: Zkrácení frakce ≥ 27 % podle echokardiogramu, OR ejekční frakce ≥ 50 % podle radionuklidového angiogramu (MUGA).
• Reprodukční funkce A. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru potvrzený do 2 týdnů před zařazením do studie.

B. Pacientky s kojenci musí souhlasit s tím, že nebudou kojit své děti během této studie.

C. Pacienti mužského a ženského pohlaví ve fertilním věku musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce schválené zkoušejícím během studie a minimálně 6 měsíců po léčbě studiem.

• Informovaný souhlas Pacienti a/nebo jejich rodiče nebo zákonní zástupci musí být schopni porozumět povaze studie, potenciálním rizikům a přínosům studie. Všichni pacienti a/nebo jejich rodiče nebo zákonní zástupci musí podepsat písemný informovaný souhlas. Podle institucionálních směrnic bude získán souhlas odpovídající věku. Aby se této studie mohli zúčastnit i neanglicky mluvící pacienti, budou bilingvní zdravotnické služby poskytovány ve vhodném jazyce, pokud to bude možné.
• Musí být splněny všechny požadavky institucí, FDA a OHRP pro studie na lidech.

Kritéria vyloučení:

Pacienti budou vyloučeni, pokud mají izolované onemocnění CNS nebo varlat.

Pacienti budou vyloučeni, pokud mají periferní senzorickou nebo motorickou neuropatii ≥ 2. stupně (definovanou modifikovanou „Balisovou“ pediatrickou škálou dětských neuropatií) v době zařazení.

Pacienti budou vyloučeni, pokud mají známou alergii nebo intoleranci na kterýkoli z léků používaných ve studii – s výjimkou pegaspargázy, pro kterou je asparagináza Erwinia chrysanthemi (rekombinantní)-rywn (Rylaze®) nebo (pokud je k dispozici) crisantaspasa (Erwinase®), může nahradit alergii na pegaspargázu

Pacienti budou vyloučeni, pokud mají systémovou plísňovou, bakteriální, virovou nebo jinou infekci, která vykazuje přetrvávající příznaky/symptomy související s infekcí, aniž by došlo ke zlepšení navzdory vhodným antibiotikům nebo jiné léčbě. Pacient musí být bez presorů a mít negativní hemokultury po dobu 48 hodin.

Pacienti budou vyloučeni, pokud existuje plán na podávání neprotokolové chemoterapie, radiační terapie nebo imunoterapie během období studie.

Pacienti budou vyloučeni, pokud mají významné souběžné onemocnění, onemocnění, psychiatrickou poruchu nebo sociální problém, který by ohrozil bezpečnost pacienta nebo dodržování protokolární léčby nebo postupů, narušoval souhlas, účast ve studii, sledování nebo interpretaci výsledků studie.

Pacienti se syndromy křehkosti DNA (jako je Fanconiho anémie, Bloomův syndrom) jsou vyloučeni.

Pacienti budou vyloučeni, pokud měli celoživotní expozici ≥400 mg/m2 ekvivalentů doxorubicinu antracyklinů (ekvivalence antracyklinu ke konverzi doxorubicinu viz příloha iv).

Souběžná medikace Testované léky: Pacienti, kteří v současné době užívají jiný testovaný lék, nejsou způsobilí.

Látky proti GVHD po transplantaci: pacienti, kteří dostávají cyklosporin, takrolimus nebo jiná činidla k prevenci reakce štěpu proti hostiteli po transplantaci hematopoetických kmenových buněk, nejsou způsobilí.

Látky CYP3A4: pacienti, kteří v současné době užívají léky, které jsou silnými induktory CYP3A4, nejsou způsobilí.

Pacienti s Ph+ALL a Ph-like ALL, kteří jsou v současné době léčeni TKI