Interwencja dietetyczna w ADPKD na Tolwaptan (DIAT)

Autosomalna dominująca wielotorbielowatość nerek (ADPKD) jest najpowszechniejszym dziedzicznym zaburzeniem nerek, na które cierpi 12,5 miliona osób na całym świecie i około 35 000-66 000 Kanadyjczyków. Szacuje się, że u 45% do 70% pacjentów z ADPKD dochodzi do schyłkowej niewydolności nerek w wieku 65 lat.

Tolwaptan został zatwierdzony w Kanadzie jako lek na ADPKD. Tolwaptan został odkryty w Japonii przez firmę Otsuka Pharmaceutical i został tam po raz pierwszy zatwierdzony do stosowania w ADPKD w 2014 roku. Zatwierdzenie Tolvaptanu przez Health Canada opiera się na wynikach kluczowego, randomizowanego, podwójnie ślepego i kontrolowanego placebo badania fazy 3 TEMPO 3:4, największego dotychczas przeprowadzonego badania u dorosłych z ADPKD.

Leczenie ADPKD było wcześniej objawowe w celu zmniejszenia chorobowości i śmiertelności związanej z objawami choroby. Zmieniło się to wraz z publikacją badania TEMPO 3:4, w którym udowodniono skuteczność tolwaptanu, antagonisty receptora wazopresyny argininowej (AVP) V2, w zmniejszaniu progresji CKD. W tym badaniu 1445 pacjentów z ADPKD eGFR > 60 losowo przydzielono do grupy otrzymującej placebo lub tolwaptan w schemacie podzielonym na dawki 45 mg rano i 15 mg po południu, zwiększane do 90/30 mg zgodnie z tolerancją. W badaniu REPRISE oceniano wartość tolwaptanu u 1300 pacjentów z niższym poziomem eGFR (25-65 ml/min/1,73 m2).

AVP odgrywa główną rolę w patogenezie torbieli w ADPKD poprzez stymulację cAMP. Antagonista AVP blokuje receptory V2 w kanalikach zbiorczych, a tym samym blokuje zdolność koncentracyjną kanalików. Prowadzi to do zwiększenia objętości moczu. Ostatnio wykazano, że zwiększona objętość moczu jest związana z wydalaniem substancji rozpuszczonej. Wydaje się zatem możliwe, że modyfikacja diety polegająca na zmniejszeniu spożycia substancji rozpuszczonych (sól, białko) zmniejszy objętość moczu u pacjentów przyjmujących tolwaptan.

Najczęstszym działaniem niepożądanym antagonisty AVP jest zwiększone wydalanie wody przez nerki, które objawia się wielomoczem, nokturią, zwiększonym pragnieniem i suchością w jamie ustnej. Dobowe objętości moczu 5 dni po rozpoczęciu różnych podzielonych dawek tolwaptanu (15/15, 30/0, 30/15, 30/30 mg) we wstępnym badaniu fazy 2 wynosiły od 4 do 6 l. W leczeniu hiponatremii i serca niepowodzenia (kolejne wskazanie do leczenia tolwaptanem), metaanaliza wykazała średni wzrost klirensu wody tylko o 68 ml/h po leczeniu tolwaptanem. Ten skromniejszy wzrost wydalania moczu może być związany z dietą o niskiej zawartości sodu, której powinna przestrzegać większość tych pacjentów.