Intervento dietetico in ADPKD su Tolvaptan (DIAT)

La malattia renale policistica autosomica dominante (ADPKD) è la malattia renale ereditaria più comune che colpisce 12,5 milioni di persone in tutto il mondo e colpisce circa 35.000-66.000 canadesi. Si stima che dal 45% al ​​70% dei pazienti con ADPKD progredisca verso la malattia renale allo stadio terminale entro i 65 anni.

Tolvaptan è stato approvato in Canada come trattamento per l'ADPKD. Tolvaptan è stato scoperto in Giappone da Otsuka Pharmaceutical e lì è stato approvato per la prima volta per l'ADPKD nel 2014. L'approvazione di Tolvaptan da parte di Health Canada si basa sui risultati dello studio cardine di fase 3 randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo TEMPO 3:4, il più grande studio condotto fino ad oggi su adulti con ADPKD.

Il trattamento dell'ADPKD era stato precedentemente sintomatico con l'obiettivo di ridurre la morbilità e la mortalità associate alle manifestazioni della malattia. La situazione è cambiata con la pubblicazione dello studio TEMPO 3:4, che ha dimostrato l'efficacia dell'antagonista del recettore V2 dell'arginina vasopressina (AVP) tolvaptan nel ridurre la progressione della malattia renale cronica. In questo studio, 1445 pazienti con ADPKD eGFR > 60 sono stati randomizzati a ricevere placebo o tolvaptan in un regime a dose frazionata di 45 mg al mattino e 15 mg al pomeriggio, titolato a 90/30 mg in base alla tolleranza. Lo studio REPRISE ha valutato il valore di tolvaptan in 1300 pazienti con livelli inferiori di eGFR (25-65 mL/min/1,73 m2).

L'AVP svolge un ruolo importante nella patogenesi delle cisti nell'ADPKD attraverso la stimolazione del cAMP. L'antagonista AVP blocca i recettori V2 nei dotti collettori e quindi blocca la capacità di concentrazione del tubulo. Questo porta ad un aumento del volume delle urine. Recentemente, è stato dimostrato che questo aumento del volume delle urine è correlato all'escrezione di soluti. Pertanto, sembra possibile che la modifica della dieta per ridurre l'assunzione di soluti (sale, proteine) riduca il volume delle urine nei pazienti che assumono tolvaptan.

L'effetto collaterale più comune dell'antagonista AVP è l'aumento dell'escrezione renale di acqua che si presenta come poliuria, nicturia, aumento della sete e secchezza delle fauci. I volumi giornalieri di urina 5 giorni dopo l'inizio di diverse dosi frazionate di tolvaptan (15/15, 30/0, 30/15, 30/30 mg) in uno studio preliminare di fase 2 erano da 4 a 6 L. Nel trattamento dell'iponatriemia e del fallimento (un'altra indicazione per la terapia con tolvaptan), una meta-analisi ha riscontrato un aumento medio della clearance dell'acqua di soli 68 ml/h dopo il trattamento con tolvaptan. Questo aumento più modesto della produzione di urina può essere correlato alla dieta a basso contenuto di sodio a cui dovrebbe attenersi la maggior parte di questi pazienti.