Ocena mechanistyczna leczenia ostrego odrzucania przeszczepu nerki za pośrednictwem przeciwciał (MOT-AMR)

Projekt: Prospektywne badanie obserwacyjne pacjentów włączonych do TAR:GET-1

Cele: TAR-GET-1 (rozpoczyna się w 2019 r.) to wieloośrodkowe badanie kliniczne w Wielkiej Brytanii, które porówna standardowe leczenie (SOC) ostrego odrzucania przeszczepu nerki za pośrednictwem przeciwciał (AAMR) ze standardową opieką plus rytuksymab ( SOCR). To badanie daje rzadką okazję do zbadania mechanizmów działania leków (w tym rytuksymabu) w AAMR. Uzasadnieniem stosowania rytuksymabu jest wyczerpywanie się CD20-dodatnich prekursorów komórek wytwarzających przeciwciała. Jednak rytuksymab ma wpływ na inne podtypy limfocytów B i nie wszystkie badania wykazały zmniejszenie poziomu przeciwciał. Co więcej, AAMR jest chorobą heterogenną, jak określono na podstawie zmienności mechanistycznych markerów AAMR we krwi (charakterystyka limfocytów B i przeciwciał) oraz w biopsjach przeszczepów (cechy histologiczne i ekspresja genów).

Cele tego badania to:

1. Zbadanie, w jaki sposób leczenie rytuksymabem wpływa na te mechanistyczne markery, porównując SOC z SOCR
2. Aby wcześnie przewidzieć korzyści z leczenia, analizując wpływ leczenia na markery mechanistyczne

Metodologia: U pacjentów włączonych do badania TAR:GET-1 (n=170) zostaną przeanalizowane markery mechanistyczne z ustalonym dowodem słuszności koncepcji (charakterystyka limfocytów B i przeciwciał, markery histologiczne i transkrypcyjne w biopsji) na początku badania i podczas obserwacji, wykorzystanie danych klinicznych, nadwyżki materiału diagnostycznego z TAR:GET-1 oraz materiału z opcjonalnych dodatkowych próbek krwi do badań pobranych w ramach TAR:GET-1, w wieku 3,6 i 12 miesięcy. Zaoferowana zostanie również opcjonalna biopsja protokołu po 6 miesiącach od leczenia.

TARGET-1 ocenia DSA MFI oraz liczbę limfocytów docelowych i B na początku leczenia i 3 miesiące po leczeniu. Badanie to dodatkowo przeanalizuje:

1. Surowica DSA MFI i cel po 6 miesiącach; zdolność aktywacji dopełniacza na początku badania, 3 miesiące i 6 miesięcy;
2. Biopsja Punktacja histologiczna Banffa na początku badania i we wskazaniu po leczeniu biopsje i opcjonalny protokół biopsji;
3. Sygnatura transkryptu związana z biopsją AAMR, oceniana przy użyciu technologii Nanostring nCounter, na początku badania iw biopsjach po leczeniu, biopsje wskazujące i opcjonalny protokół biopsji;
4. Liczba limfocytów B po 6 miesiącach.

Różnice przed i po leczeniu zostaną przeanalizowane, porównując SOC i SOCR. Modele analizy mediacji zostaną wykorzystane do rozłożenia całkowitego wpływu leczenia na utratę przeszczepu po 4 latach (pierwszorzędowy punkt końcowy) na efekt pośredni, który mierzy, jaka część efektu działa poprzez zmienną pośrednią (zmienne) oraz resztkowy efekt bezpośredni .

Liczba badanych i badanych populacji: 170 badanych włączonych do TAR:GET-1

Miary wyników: takie same jak w przypadku pierwotnego wyniku TAR:GET-1 (utrata przeszczepu po 4 latach od rozpoczęcia leczenia)

Kryteria włączenia: Wszyscy pacjenci włączeni do TAR:GET-1; Podpisana świadoma zgoda przed jakimikolwiek procedurami związanymi z badaniem.

Kryteria wykluczenia: Brak

Czas trwania badania: 8 lat (czas trwania jest podyktowany potrzebą osiągnięcia pierwotnego wyniku TAR-GET-1)

Metody statystyczne: Dane z tego projektu badawczego zostaną połączone i połączone z danymi z badania klinicznego TAR:GET-1 przez zespół statystyków.

Dane opisowe: będą obejmować opis wszystkich analizowanych cech biologicznych w 2 populacjach (rytuksymab + SOC i SOC) na początku badania i we wszystkich punktach czasowych obserwacji. Statystyki podsumowujące (średnia, mediana, odchylenie standardowe, zakres dla zmiennych ciągłych i tabele częstości dla zmiennych kategorialnych) zostaną przedstawione w podziale na leczenie, wraz z danymi eksploracyjnymi (wykresy ramek i wąsów dla zmiennych ciągłych i skumulowane wykresy słupkowe dla kategorii) .

Analiza wyników: Odpowiednie miary różnic między grupami leczenia zostaną oszacowane za pomocą szacunków punktowych, 95% przedziałów ufności i wartości p. W zależności od rodzaju zmiennej (ciągła, kategoryczna, czas-do-zdarzenia) rozważone zostaną techniki regresji (liniowa, logistyczna, cox) oraz transformacja punktów końcowych.

Różnice w charakterystyce porównujące próbki przed i po leczeniu w kolejnych punktach czasowych zostaną przeanalizowane, porównując 2 grupy pacjentów (SOCR vs. SOC) przy użyciu technik powtarzalnego pomiaru modeli efektów mieszanych.

Analiza mediacji, szczególny przypadek analizy regresji, zostanie wykorzystana do udokumentowania, że ​​leczenie wpływa na zmianę biomarkera. Modele analizy mediacji zostaną wykorzystane do rozłożenia całkowitego wpływu leczenia na utratę przeszczepu na efekt pośredni, który mierzy, jaka część efektu działa poprzez zmienną pośrednią (zmienne) oraz resztkowy efekt bezpośredni. Wszystkie analizy mediacji będą oparte na zasadzie zamiaru leczenia. Dopasowana zostanie ta sama forma modeli wyników, co w przypadku analiz skuteczności, z uwzględnieniem mediatora jako współzmiennej. Zastosowany zostanie pakiet mediacji w ramach R, który został opracowany specjalnie w celu wnioskowania przyczynowego w analizach wyjaśniających mechanizmy zmiany wyników klinicznych wywołanej leczeniem w randomizowanych badaniach klinicznych. Wszystkie szacunki różnic w leczeniu zostaną podsumowane przy użyciu szacunków wielkości efektu i 95% przedziałów ufności (Dunn 2013). Współpracownik ds. analizy mediacji: prof. Ian White, profesor metod statystycznych w medycynie, UCL.