Mechanistické hodnocení léčby akutní protilátkou zprostředkované rejekce transplantátu ledviny (MOT-AMR)

Typ studie: Prospektivní observační studie pacientů zařazených do TAR:GET-1

Cíle: TAR-GET-1 (začínající v roce 2019) je multicentrická klinická studie ve Spojeném království, která porovná standardní péči (SOC) léčbu akutního odmítnutí transplantátu ledviny zprostředkovanou protilátkou (AAMR) se standardní péčí plus rituximab ( SOCR). Tato studie představuje vzácnou příležitost prozkoumat mechanismy účinku léčby (včetně rituximabu) u AAMR. Důvodem pro použití rituximabu je deplece CD20-pozitivních prekurzorů buněk produkujících protilátky. Avšak rituximab má účinky na jiné podtypy B buněk a ne všechny studie prokázaly snížení hladiny protilátek. Kromě toho je AAMR heterogenní onemocnění, jak je definováno variabilitou mechanistických markerů AAMR v krvi (charakteristiky B buněk a protilátek) a v transplantačních biopsiích (histologické znaky a genová exprese).

Cíle této studie jsou:

1. Zkoumat, jak léčba rituximabem ovlivňuje tyto mechanistické markery, porovnáním SOC a SOCR
2. Včas předpovědět přínos léčby analýzou účinku léčby na mechanické markery

Metodika: U pacientů zařazených do TAR:GET-1 (n=170) budou analyzovány mechanické markery se zavedeným průkazem konceptu (charakteristiky B buněk a protilátek, histologické a transkripční markery v biopsii) na začátku a při sledování, s využitím klinických dat, přebytečného diagnostického materiálu z TAR:GET-1 a materiálu z volitelných extra vzorků krve pro výzkum odebraných v rámci TAR:GET-1 ve 3, 6 a 12 měsících. Bude také nabídnuta volitelná protokolární biopsie 6 měsíců po léčbě.

TARGET-1 hodnotí DSA MFI a počet cílových a B lymfocytů na začátku a 3 měsíce po léčbě. Tato studie bude navíc analyzovat:

1. Sérový DSA MFI a cíl v 6 měsících; schopnost aktivovat komplement na začátku, 3 měsíce a 6 měsíců;
2. Biopsie Banff histologické skóre na začátku a v indikačních biopsiích po léčbě a volitelná protokolární biopsie;
3. Biopsie Signatura transkriptu související s AAMR, hodnocená pomocí technologie Nanostring nCounter, na začátku a při biopsiích po léčbě, indikační biopsie a volitelná biopsie podle protokolu;
4. Počet B lymfocytů v 6 měsících.

Rozdíly před a po léčbě budou analyzovány porovnáním SOC a SOCR. Modely mediační analýzy se použijí k rozložení celkového účinku účinku léčby na ztrátu štěpu po 4 letech (primární cílový bod) na nepřímý účinek, který měří, jak velká část účinku působí prostřednictvím přechodné proměnné (proměnných) a zbytkový přímý účinek .

Počet subjektů a studijní populace: 170 subjektů zapsaných do TAR:GET-1

Měření výsledku: stejné jako primární výsledek TAR:GET-1 (ztráta štěpu 4 roky po zahájení léčby)

Kritéria pro zařazení: Všichni pacienti zařazení do TAR:GET-1; Podepsaný informovaný souhlas před jakýmikoli postupy specifickými pro studii.

Kritéria vyloučení: Žádná

Délka studia: 8 let (doba trvání je dána potřebou dosažení primárního výsledku TAR-GET-1)

Statistické metody: Data z tohoto výzkumného projektu budou týmem statistiků sloučena a propojena s daty z klinické studie TAR:GET-1.

Popisná data: To bude zahrnovat popis všech biologických charakteristik analyzovaných ve 2 populacích (rituximab + SOC a SOC) ve výchozím stavu a ve všech časových bodech následného sledování. Souhrnné statistiky (průměr, medián, SD, rozsah u spojitých proměnných a frekvenční tabulky pro kategorické proměnné) budou hlášeny v členění podle ošetření s průzkumnými údaji (krabicové grafy pro spojité a skládané sloupcové grafy pro kategorické) .

Analýza výsledku: Vhodné míry rozdílů mezi léčebnými skupinami budou odhadnuty pomocí bodových odhadů, 95% intervalů spolehlivosti a p-hodnot. V závislosti na typu proměnné (kontinuální, kategoriální, time-to-event) budou zváženy regresní techniky (lineární, logistické, cox) a transformace koncových bodů.

Rozdíly v charakteristikách porovnávajících vzorky před léčbou a po léčbě v sekvenčních časových bodech budou analyzovány porovnáním 2 skupin pacientů (SOCR versus SOC) pomocí r modelů se smíšeným efektem opakovaných technik měření.

Mediační analýza, speciální případ regresní analýzy, bude použita k dokumentaci, že léčba ovlivňuje změnu biomarkeru. Modely mediační analýzy budou použity k rozložení celkového účinku účinku léčby na ztrátu štěpu na nepřímý účinek, který měří, jak velká část účinku působí prostřednictvím přechodné proměnné (proměnných) a zbytkový přímý účinek. Všechny mediační analýzy budou založeny na principu Intention-to-Treat. Bude použita stejná forma výsledných modelů jako pro analýzy účinnosti, včetně mediátoru jako kovariátu. Bude použit mediační balíček v rámci R, který byl vyvinut speciálně k tomu, aby bylo možné provést validní kauzální inferenci ve vysvětlujících analýzách mechanismů léčbou indukovaných změn v klinických výsledcích v randomizovaných klinických studiích. Všechny odhady rozdílů v léčbě budou shrnuty pomocí odhadů velikosti účinku a 95% intervalů spolehlivosti (Dunn 2013). Spolupracovník pro mediační analýzu: Prof Ian White, profesor statistických metod pro lékařství, UCL.