Mekanistisk evaluering af behandlinger for akut antistofmedieret afstødning af nyretransplantationen (MOT-AMR)

Design: Prospektiv observationsundersøgelse af patienter indskrevet i TAR:GET-1

Mål: TAR-GET-1 (startende i 2019) er et multicenter britisk klinisk forsøg, der vil sammenligne standardbehandling (SOC) behandling af akut antistofmedieret afstødning af nyretransplantationen (AAMR) med standardbehandling plus rituximab ( SOCR). Dette forsøg giver en sjælden mulighed for at undersøge virkningsmekanismerne for behandlinger (inklusive rituximab) i AAMR. Begrundelsen for at bruge rituximab er udtømningen af ​​CD20-positive forstadier til antistof-producerende celler. Rituximab har dog virkninger på andre B-celle subtyper, og ikke alle undersøgelser har vist reduktioner i antistofniveauet. Endvidere er AAMR en heterogen sygdom, som defineret ved variabilitet i mekanistiske markører for AAMR i blod (B-celle- og antistofkarakteristika) og i transplantationsbiopsier (histologiske træk og genekspression).

Målene for denne undersøgelse er:

1. For at undersøge, hvordan behandling med rituximab påvirker disse mekanistiske markører, ved at sammenligne SOC med SOCR
2. At forudsige behandlingsudbytte tidligt ved at analysere effekten af ​​behandlingen på de mekanistiske markører

Metode: Hos patienter indskrevet i TAR:GET-1 (n=170) vil mekanistiske markører blive analyseret med etableret proof of concept (B-celle- og antistofkarakteristika, histologiske og transkriptionelle markører i biopsien) ved baseline og ved opfølgning, gøre brug af kliniske data, overskydende diagnostisk materiale fra TAR:GET-1 og materiale fra valgfri ekstra blodprøver til forskning taget som en del af TAR:GET-1, efter 3,6 og 12 måneder. En valgfri protokolbiopsi 6 måneder efter behandling vil også blive tilbudt.

TARGET-1 vurderer DSA MFI og mål- og B-lymfocyttal ved baseline og 3 måneder efter behandling. Denne undersøgelse vil desuden analysere:

1. Serum DSA MFI og mål efter 6 måneder; komplementaktiverende evne ved baseline, 3 måneder og 6 måneder;
2. Biopsi Banff histologiske score ved baseline og i post-behandling indikation biopsier og en valgfri protokol biopsi;
3. Biopsi AAMR-relateret transkriptsignatur, vurderet ved hjælp af Nanostring nCounter-teknologi, ved baseline og i biopsier efter behandling indikationsbiopsier og en valgfri protokolbiopsi;
4. B-lymfocyttal ved 6 måneder.

Forskelle før og efter behandling vil blive analyseret ved at sammenligne SOC og SOCR. Mediationsanalysemodeller vil blive brugt til at dekomponere den samlede effekt af behandlingseffekt på grafttab ved 4 år (primært slutpunkt) til en indirekte effekt, som måler, hvor meget af effekten, der virker gennem den eller de mellemliggende variabler, og en resterende direkte effekt. .

Antal emner og undersøgelsespopulationer: 170 forsøgspersoner tilmeldt TAR:GET-1

Resultatmål: samme som primært resultat af TAR:GET-1 (transplantattab 4 år efter påbegyndelse af behandling)

Inklusionskriterier: Alle patienter indskrevet i TAR:GET-1; Underskrevet informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer.

Eksklusionskriterier: Ingen

Studiets varighed: 8 år (varigheden er dikteret af behovet for, at det primære resultat af TAR-GET-1 skal nås)

Statistiske metoder: Data fra dette forskningsprojekt vil blive fusioneret og forbundet med data fra TAR:GET-1 kliniske forsøg af statistikerteamet.

Beskrivende data: Dette vil omfatte beskrivelse af alle de biologiske karakteristika, der er analyseret i 2 populationer (rituximab + SOC og SOC) ved baseline og på alle opfølgningstidspunkter. Opsummerende statistikker (middelværdi, median, SD, interval for kontinuerte variable og frekvenstabeller for kategoriske variabler) vil blive rapporteret opdelt efter behandling med undersøgende tal (boks-og-hårhår-plot for kontinuerlige og stablede søjlediagrammer for kategoriske) .

Resultatanalyse: Passende mål for forskelle mellem behandlingsgrupper vil blive estimeret med punktestimater, 95 % konfidensintervaller og p-værdier. Afhængigt af typen af ​​variabel (kontinuerlig, kategorisk, time-to-hændelse), vil regressionsteknikker (lineær, logistisk, cox) og transformation af endepunkterne blive overvejet.

Forskelle i karakteristika, der sammenligner prøver før og efter behandling på sekventielle tidspunkter, vil blive analyseret ved at sammenligne de 2 grupper af patienter (SOCR versus SOC) ved hjælp af r mixed effect-modeller gentaget måleteknikker.

Mediationsanalyse, et særligt tilfælde af regressionsanalyse, vil blive brugt til at dokumentere, at behandlingen påvirker en ændring i biomarkøren. Mediationsanalysemodeller vil blive brugt til at dekomponere total effekt af behandlingseffekt på grafttab til en indirekte effekt, som måler, hvor meget af effekten, der virker gennem mellemvariablen(erne), og en resterende direkte effekt. Alle mæglingsanalyser vil være baseret på Intention-to-Treat princippet. Der vil blive tilpasset samme form for udfaldsmodeller som for effektanalyserne, herunder mediatoren som en kovariat. Mediationspakken inden for R vil blive brugt, som er udviklet specifikt til at gøre valid kausal konklusion i forklarende analyser af mekanismerne for behandlingsinduceret ændring i kliniske resultater i randomiserede kliniske forsøg. Alle estimater af behandlingsforskelle vil blive opsummeret ved hjælp af effektstørrelsesestimater og 95 % konfidensintervaller (Dunn 2013). Samarbejdspartner til mediationsanalyse: Prof Ian White, professor i statistiske metoder for medicin, UCL.