Evaluación mecanicista de los tratamientos para el rechazo agudo del trasplante renal mediado por anticuerpos (MOT-AMR)

Diseño: Estudio observacional prospectivo de pacientes inscritos en TAR:GET-1

Objetivos: TAR-GET-1 (a partir de 2019) es un ensayo clínico multicéntrico en el Reino Unido que comparará el tratamiento estándar de atención (SOC) del rechazo agudo del trasplante de riñón mediado por anticuerpos (AAMR) con el estándar de atención más rituximab ( SOCR). Este ensayo presenta una rara oportunidad para investigar los mecanismos de acción de los tratamientos (incluido el rituximab) en AAMR. La justificación para usar rituximab es el agotamiento de los precursores positivos para CD20 de las células productoras de anticuerpos. Sin embargo, el rituximab tiene efectos sobre otros subtipos de células B y no todos los estudios han mostrado reducciones en los niveles de anticuerpos. Además, la AAMR es una enfermedad heterogénea, definida por la variabilidad en los marcadores mecánicos de la AAMR en sangre (características de células B y anticuerpos) y en biopsias de trasplantes (características histológicas y expresión génica).

Los objetivos de este estudio son:

1. Investigar cómo afecta el tratamiento con rituximab a estos marcadores mecanísticos, comparando el SOC con el SOCR
2. Para predecir el beneficio del tratamiento temprano, analizando el efecto del tratamiento en los marcadores mecanicistas

Metodología: En los pacientes inscritos en TAR:GET-1 (n=170), los marcadores mecanicistas se analizarán con una prueba de concepto establecida (características de células B y anticuerpos, marcadores histológicos y transcripcionales en la biopsia) al inicio y en el seguimiento. haciendo uso de datos clínicos, material de diagnóstico sobrante de TAR:GET-1 y material de muestras de sangre adicionales opcionales para investigación tomadas como parte de TAR:GET-1, a los 3, 6 y 12 meses. También se ofrecerá una biopsia de protocolo opcional a los 6 meses posteriores al tratamiento.

TARGET-1 está evaluando el MFI de DSA y los números de linfocitos B y objetivo al inicio y 3 meses después del tratamiento. Este estudio analizará además:

1. Suero DSA MFI y objetivo a los 6 meses; capacidad de activación del complemento al inicio del estudio, 3 meses y 6 meses;
2. Biopsia Puntuaciones histológicas de Banff al inicio y en las biopsias de indicación posteriores al tratamiento y una biopsia de protocolo opcional;
3. Firma de transcripción relacionada con AAMR de biopsia, evaluada con tecnología Nanostring nCounter, al inicio y en biopsias de indicación de biopsias posteriores al tratamiento y una biopsia de protocolo opcional;
4. Número de linfocitos B a los 6 meses.

Se analizarán las diferencias antes y después del tratamiento comparando SOC y SOCR. Los modelos de análisis de mediación se utilizarán para descomponer el efecto total del efecto del tratamiento sobre la pérdida del injerto a los 4 años (criterio de valoración principal) en un efecto indirecto, que mide cuánto del efecto actúa a través de la(s) variable(s) intermedia(s) y un efecto residual directo .

Número de sujetos y poblaciones de estudio: 170 sujetos inscritos en TAR:GET-1

Medidas de resultado: igual que el resultado primario de TAR:GET-1 (pérdida del injerto a los 4 años después del inicio del tratamiento)

Criterios de inclusión: Todos los pacientes inscritos en TAR:GET-1; Consentimiento informado firmado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.

Criterios de exclusión: Ninguno

Duración del estudio: 8 años (la duración depende de la necesidad de alcanzar el resultado primario de TAR-GET-1)

Métodos estadísticos: los datos de este proyecto de investigación se fusionarán y vincularán con los datos del ensayo clínico TAR:GET-1 por parte del equipo estadístico.

Datos descriptivos: esto incluirá la descripción de todas las características biológicas analizadas en 2 poblaciones (rituximab + SOC y SOC) al inicio y en todos los puntos temporales de seguimiento. Las estadísticas de resumen (media, mediana, SD, rango para variables continuas y tablas de frecuencia para variables categóricas) se informarán desglosadas por tratamiento, con figuras exploratorias (diagramas de caja y bigotes para continuas y gráficos de barras apiladas para categóricas) .

Análisis de resultados: Se estimarán las medidas apropiadas de las diferencias entre los grupos de tratamiento con estimaciones puntuales, intervalos de confianza del 95 % y valores de p. En función del tipo de variable (continua, categórica, time-to-event), se considerarán técnicas de regresión (lineal, logística, cox) y transformación de los puntos finales.

Las diferencias en las características que comparan las muestras antes y después del tratamiento en puntos de tiempo secuenciales se analizarán comparando los 2 grupos de pacientes (SOCR versus SOC) utilizando técnicas de medición repetida de modelos de efectos mixtos.

El análisis de mediación, un caso especial de análisis de regresión, se utilizará para documentar que el tratamiento produce un cambio en el biomarcador. Los modelos de análisis de mediación se utilizarán para descomponer el efecto total del efecto del tratamiento sobre la pérdida del injerto en un efecto indirecto, que mide cuánto del efecto actúa a través de la(s) variable(s) intermedia(s) y un efecto directo residual. Todos los análisis de mediación se basarán en el principio de intención de tratar. Se ajustará la misma forma de modelos de resultado que para los análisis de eficacia, incluido el mediador como covariable. Se utilizará el paquete de mediación dentro de R, que se desarrolló específicamente para realizar inferencias causales válidas en análisis explicativos de los mecanismos de cambio inducido por el tratamiento en los resultados clínicos en ensayos clínicos aleatorizados. Todas las estimaciones de las diferencias de tratamiento se resumirán mediante estimaciones del tamaño del efecto e intervalos de confianza del 95% (Dunn 2013). Colaborador para análisis de mediación: Prof. Ian White, Profesor de Métodos Estadísticos para Medicina, UCL.