신장이식의 급성 항체매개 거부반응에 대한 치료의 기전 평가 (MOT-AMR)

설계: TAR:GET-1에 등록된 환자에 대한 전향적 관찰 연구

목표: TAR-GET-1(2019년 시작)은 급성 항체 매개 신장 이식 거부(AAMR)의 표준 치료(SOC) 치료를 표준 치료 + 리툭시맙과 비교하는 다기관 영국 임상 시험입니다. SOCR). 이 시험은 AAMR에서 치료(리툭시맙 포함)의 작용 메커니즘을 조사할 수 있는 드문 기회를 제공합니다. 리툭시맙을 사용하는 근거는 항체 생성 세포에 대한 CD20 양성 전구체의 고갈입니다. 그러나 리툭시맙은 다른 B 세포 아형에 영향을 미치며 모든 연구에서 항체 수준 감소가 나타난 것은 아닙니다. 또한, AAMR은 혈액(B 세포 및 항체 특성) 및 이식 생검(조직학적 특징 및 유전자 발현)에서 AAMR의 기계적 마커의 가변성으로 정의되는 이질적인 질병입니다.

이 연구의 목적은 다음과 같습니다.

1. SOC와 SOCR을 비교하여 리툭시맙 치료가 이러한 기계적 마커에 어떤 영향을 미치는지 조사하기 위해
2. 기전 표지자에 대한 치료 효과를 분석하여 치료 효과를 조기에 예측하기 위해

방법론: TAR:GET-1(n=170)에 등록된 환자에서 기전 마커는 기준선 및 후속 조치에서 확립된 개념 증명(B 세포 및 항체 특성, 생검의 조직학적 및 전사 마커)으로 분석됩니다. 임상 데이터, TAR:GET-1의 잉여 진단 물질 및 TAR:GET-1의 일부로 수행된 연구를 위한 선택적 추가 혈액 샘플의 물질을 3,6 및 12개월에 사용합니다. 치료 후 6개월에 선택적 프로토콜 생검도 제공됩니다.

TARGET-1은 기준선 및 치료 3개월 후 DSA MFI와 표적 및 B 림프구 수를 평가하고 있습니다. 이 연구는 추가로 다음을 분석합니다.

1. 혈청 DSA MFI 및 6개월째 표적; 기준선, 3개월 및 6개월에서의 보체-활성화 능력;
2. 기준선 및 치료 후 적응증 생검 및 선택적 프로토콜 생검에서 생검 Banff 조직학적 점수;
3. Nanostring nCounter 기술을 사용하여 평가된 생검 AAMR 관련 전사 서명, 기준선 및 치료 후 생검 적응증 생검 및 선택적 프로토콜 생검에서;
4. 6개월에 B 림프구 수.

처리 전 및 후 차이를 SOC 및 SOCR을 비교하여 분석할 것입니다. 중재 분석 모델을 사용하여 4년(1차 종료점)에 이식편 손실에 대한 치료 효과의 전체 효과를 중간 변수를 통해 효과가 얼마나 작용하는지 측정하는 간접 효과와 잔여 직접 효과로 분해합니다. .

피험자 수 및 연구 모집단: TAR:GET-1에 등록된 피험자 170명

결과 측정: TAR:GET-1의 1차 결과와 동일(치료 시작 후 4년째 이식편 손실)

포함 기준: TAR:GET-1에 등록된 모든 환자; 특정 연구 절차에 앞서 사전 동의서에 서명했습니다.

제외 기준: 없음

연구 기간: 8년(기간은 도달할 TAR-GET-1의 주요 결과에 대한 필요성에 따라 결정됨)

통계적 방법: 이 연구 프로젝트의 데이터는 통계학자 팀에 의해 TAR:GET-1 임상 시험의 데이터와 병합 및 연결됩니다.

설명 데이터: 여기에는 기준선 및 모든 후속 시점에서 2개 모집단(리툭시맙 + SOC 및 SOC)에서 분석된 모든 생물학적 특성에 대한 설명이 포함됩니다. 요약 통계(평균, 중앙값, SD, 연속 변수에 대한 범위 및 범주형 변수에 대한 빈도표)는 탐색적 수치(연속형에 대한 상자 및 위스커 플롯, 범주형에 대한 누적 막대 차트)와 함께 처리별로 세분화되어 보고됩니다. .

결과 분석: 포인트 추정치, 95% 신뢰 구간 및 p-값을 사용하여 치료 그룹 간의 차이에 대한 적절한 측정을 추정합니다. 변수 유형(연속형, 범주형, 이벤트까지 걸리는 시간)에 따라 회귀 기법(선형, 로지스틱, cox) 및 끝점 변환이 고려됩니다.

순차적인 시점에서 치료 전후 샘플을 비교하는 특성의 차이는 r 혼합 효과 모델 반복 측정 기술을 사용하여 두 환자 그룹(SOCR 대 SOC)을 비교하여 분석됩니다.

회귀 분석의 특별한 경우인 중재 분석은 치료가 바이오마커의 변화에 ​​영향을 미친다는 것을 문서화하는 데 사용될 것입니다. 중재 분석 모델은 이식편 손실에 대한 치료 효과의 전체 효과를 중간 변수를 통해 얼마나 많은 효과가 작용하는지 측정하는 간접 효과와 잔여 직접 효과로 분해하는 데 사용됩니다. 모든 중재 분석은 Intention-to-Treat 원칙을 기반으로 합니다. 동일한 형태의 결과 모델이 공변량으로서 매개체를 포함하여 효능 분석에 적합할 것입니다. 무작위 임상 시험에서 치료로 인한 임상 결과 변화의 메커니즘에 대한 설명 분석에서 유효한 인과 관계 추론을 하기 위해 특별히 개발된 R 내의 중재 패키지가 사용될 것입니다. 치료 차이의 모든 추정치는 효과 크기 추정치와 95% 신뢰 구간을 사용하여 요약됩니다(Dunn 2013). 중재 분석 공동 작업자: Ian White 교수, UCL 의학 통계 방법 교수.