Mekanistisk evaluering av behandlinger for akutt antistoffmediert avvisning av nyretransplantasjonen (MOT-AMR)

Design: Prospektiv observasjonsstudie av pasienter innrullert i TAR:GET-1

Mål: TAR-GET-1 (starter i 2019) er en multisenter britisk klinisk studie som vil sammenligne standardbehandling (SOC) behandling av akutt antistoffmediert avvisning av nyretransplantasjonen (AAMR) med standardbehandling pluss rituximab ( SOCR). Denne studien gir en sjelden mulighet til å undersøke virkningsmekanismene til behandlinger (inkludert rituximab) i AAMR. Begrunnelsen for å bruke rituximab er uttømming av CD20-positive forløpere til antistoffproduserende celler. Rituximab har imidlertid effekter på andre undertyper av B-celler, og ikke alle studier har vist reduksjoner i antistoffnivå. Videre er AAMR en heterogen sykdom, som definert av variasjon i mekanistiske markører for AAMR i blod (B-celle- og antistoffkarakteristikker) og i transplantasjonsbiopsier (histologiske egenskaper og genuttrykk).

Målene med denne studien er:

1. For å undersøke hvordan behandling med rituximab påvirker disse mekanistiske markørene, ved å sammenligne SOC med SOCR
2. Å forutsi behandlingsgevinst tidlig, ved å analysere effekten av behandlingen på de mekanistiske markørene

Metodikk: Hos pasienter innrullert i TAR:GET-1 (n=170) vil mekanistiske markører bli analysert med etablert proof of concept (B-celle- og antistoffkarakteristikker, histologiske og transkripsjonelle markører i biopsien) ved baseline og ved oppfølging, bruk av kliniske data, overskudd av diagnostisk materiale fra TAR:GET-1, og materiale fra valgfrie ekstra blodprøver for forskning tatt som en del av TAR:GET-1, ved 3,6 og 12 måneder. En valgfri protokollbiopsi 6 måneder etter behandling vil også bli tilbudt.

TARGET-1 vurderer DSA MFI og mål- og B-lymfocyttantall ved baseline og 3 måneder etter behandling. Denne studien vil i tillegg analysere:

1. Serum DSA MFI og mål ved 6 måneder; komplementaktiverende evne ved baseline, 3 måneder og 6 måneder;
2. Biopsi Banff histologiske skårer ved baseline og i indikasjonsbiopsier etter behandling og en valgfri protokollbiopsi;
3. Biopsi AAMR-relatert transkripsjonssignatur, vurdert ved hjelp av Nanostring nCounter-teknologi, ved baseline og i biopsier etter behandling indikasjonsbiopsier og en valgfri protokollbiopsi;
4. B-lymfocyttantall etter 6 måneder.

Forskjeller før og etter behandling vil bli analysert ved å sammenligne SOC og SOCR. Mediationsanalysemodeller vil bli brukt for å dekomponere total effekt av behandlingseffekt på grafttap ved 4 år (primært endepunkt) til en indirekte effekt, som måler hvor mye av effekten som virker gjennom mellomvariablen(e), og en gjenværende direkte effekt. .

Antall emner og studiepopulasjoner: 170 forsøkspersoner registrert i TAR:GET-1

Utfallsmål: samme som primært resultat av TAR:GET-1 (tap transplantat 4 år etter behandlingsstart)

Inklusjonskriterier: Alle pasienter registrert i TAR:GET-1 ; Signert informert samtykke før eventuelle studiespesifikke prosedyrer.

Eksklusjonskriterier: Ingen

Studiens varighet: 8 år (varigheten er diktert av behovet for å oppnå primærresultatet av TAR-GET-1)

Statistiske metoder: Data fra dette forskningsprosjektet vil bli slått sammen og koblet sammen med data fra den kliniske TAR:GET-1 studien av statistikerteamet.

Beskrivende data: Dette vil inkludere beskrivelse av alle de biologiske egenskapene analysert i 2 populasjoner (rituximab + SOC og SOC) ved baseline og ved alle oppfølgingstidspunkter. Sammendragsstatistikk (gjennomsnitt, median, SD, rekkevidde for kontinuerlige variabler og frekvenstabeller for kategoriske variabler) vil bli rapportert brutt ned etter behandling, med utforskende tall (boks-og-whisker-plott for kontinuerlige og stablede søylediagrammer for kategoriske) .

Utfallsanalyse: Hensiktsmessige mål på forskjeller mellom behandlingsgruppene vil bli estimert med punktestimat, 95 % konfidensintervaller og p-verdier. Avhengig av type variabel (kontinuerlig, kategorisk, tid-til-hendelse), vil regresjonsteknikker (lineær, logistisk, cox) og transformasjon av endepunktene bli vurdert.

Forskjeller i karakteristikker som sammenligner prøver før og etter behandling på sekvensielle tidspunkter vil bli analysert ved å sammenligne de to gruppene av pasienter (SOCR versus SOC) ved å bruke r blandede effektmodeller gjentatte måleteknikker.

Mediationsanalyse, et spesialtilfelle av regresjonsanalyse, vil bli brukt for å dokumentere at behandlingen gir en endring i biomarkøren. Mediationsanalysemodeller vil bli brukt for å dekomponere total effekt av behandlingseffekt på grafttap til en indirekte effekt, som måler hvor mye av effekten som virker gjennom mellomvariablene, og en gjenværende direkte effekt. Alle meklingsanalysene vil være basert på Intention-to-Treat-prinsippet. Det vil bli montert samme form for utfallsmodeller som for effektanalysene, inkludert mediator som kovariat. Medieringspakken innenfor R vil bli brukt som ble utviklet spesielt for å gjøre gyldig årsaksslutning i forklarende analyser av mekanismene for behandlingsindusert endring i kliniske utfall i randomiserte kliniske studier. Alle estimater av behandlingsforskjeller vil bli oppsummert ved bruk av effektstørrelsesestimater og 95 % konfidensintervaller (Dunn 2013). Samarbeidspartner for mediasjonsanalyse: Prof Ian White, professor i statistiske metoder for medisin, UCL.