肾移植急性抗体介导排斥反应治疗机制评价 (MOT-AMR)

设计：对参加 TAR:GET-1 的患者进行前瞻性观察研究

目标：TAR-GET-1（从 2019 年开始）是一项英国多中心临床试验，将比较标准护理 (SOC) 治疗急性抗体介导的肾移植排斥反应 (AAMR) 与标准护理加利妥昔单抗 ( SOCR）。 该试验提供了一个难得的机会来研究 AAMR 治疗（包括利妥昔单抗）的作用机制。 使用利妥昔单抗的基本原理是消耗抗体产生细胞的 CD20 阳性前体。 然而，利妥昔单抗对其他 B 细胞亚型有影响，并非所有研究都显示抗体水平降低。 此外，AAMR 是一种异质性疾病，定义为血液（B 细胞和抗体特征）和移植活检（组织学特征和基因表达）中 AAMR 机制标记的变异性。

本研究的目标是：

1. 通过比较 SOC 和 SOCR，研究利妥昔单抗治疗如何影响这些机制标记
2. 通过分析治疗对机制标志物的影响，及早预测治疗益处

方法：在参加 TAR:GET-1 (n=170) 的患者中，将在基线和随访时使用已确定的概念证明（B 细胞和抗体特征、活检中的组织学和转录标记）分析机械标记，利用临床数据、来自 TAR:GET-1 的剩余诊断材料，以及来自可选额外血液样本的材料，作为 TAR:GET-1 的一部分，在 3、6 和 12 个月时进行研究。 还将提供治疗后 6 个月的可选方案活检。

TARGET-1 正在评估基线和治疗后 3 个月的 DSA MFI 以及目标和 B 淋巴细胞数量。 本研究还将分析：

1. 血清 DSA MFI 和目标为 6 个月；基线、3 个月和 6 个月时的补体激活能力；
2. 基线和治疗后适应症活检和可选方案活检的活检班夫组织学评分；
3. 活检 AAMR 相关的转录物特征，使用 Nanostring nCounter 技术评估，在基线和治疗后活检指示活检和可选协议活检中；
4. 6 个月时的 B 淋巴细胞数量。

将比较 SOC 和 SOCR 来分析处理前和处理后的差异。 中介分析模型将用于将 4 年（主要终点）治疗效果对移植物丢失的总影响分解为间接效果，该间接效果衡量有多少效果通过中间变量起作用，以及残余直接效果.

受试者数量和研究人群：170 名受试者参加了 TAR:GET-1

结果测量：与 TAR:GET-1 的主要结果相同（治疗开始后 4 年移植物丢失）

纳入标准：所有参加 TAR:GET-1 的患者；在任何研究特定程序之前签署知情同意书。

排除标准：无

研究持续时间：8 年（持续时间取决于达到 TAR-GET-1 主要结果的需要）

统计方法：该研究项目的数据将由统计学家团队与 TAR:GET-1 临床试验的数据合并和链接。

描述性数据：这将包括在基线和所有随访时间点在 2 个人群（利妥昔单抗 + SOC 和 SOC）中分析的所有生物学特征的描述。 汇总统计数据（平均值、中位数、标准差、连续变量的范围和分类变量的频率表）将按治疗进行细分，并附有探索性数据（连续的盒须图和分类的堆积条形图） .

结果分析：将使用点估计、95% 置信区间和 p 值来估计治疗组之间差异的适当测量。 根据变量的类型（连续、分类、事件发生时间），将考虑回归技术（线性、逻辑、cox）和端点转换。

将使用 r 混合效应模型重复测量技术分析比较 2 组患者（SOCR 与 SOC）在连续时间点比较治疗前和治疗后样本的特征差异。

中介分析是回归分析的一个特例，将用于证明治疗会影响生物标志物的变化。 中介分析模型将用于将治疗效果对移植物丢失的总影响分解为间接效果，间接效果衡量有多少效果通过中间变量起作用，以及剩余的直接效果。 所有的中介分析都将基于意向治疗原则。 将安装与功效分析相同形式的结果模型，包括作为协变量的中介。 将使用 R 中的调解包，该包专门开发用于在随机临床试验中治疗引起的临床结果变化机制的解释性分析中进行有效的因果推断。 所有治疗差异的估计值都将使用效应大小估计值和 95% 置信区间进行总结（Dunn 2013）。 调解分析合作者：伦敦大学学院医学统计方法教授 Ian White 教授。