Nivolumab Plus Relatlimab u pacjentów z przerzutowym czerniakiem błony naczyniowej oka

Kryteria przyjęcia:

1. Mieć potwierdzone biopsją rozpoznanie przerzutowego czerniaka błony naczyniowej oka, wcześniej nieleczonego przeciwciałami blokującymi anty-PD-1, cytotoksyczny antygen limfocytów T 4 (CTLA-4) i/lub gen aktywacji limfocytów 3 (LAG-3).
2. Zgodzić się na poddanie się świeżej biopsji guza przed i po leczeniu, jeśli jest łatwo dostępna i wiąże się z niskim ryzykiem.
3. Ukończyć całą poprzednią terapię na co najmniej 3 tygodnie przed pierwszą dawką eksperymentalnego leczenia. Wszystkie zdarzenia niepożądane poprzedniej terapii muszą ustąpić. W tym 3-tygodniowym okresie dozwolona jest paliatywna radioterapia ograniczonego pola.
4. Być chętnym i zdolnym do wyrażenia pisemnej świadomej zgody/zgody na badanie.
5. Mieć ukończone ≥ 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
6. Mieć mierzalną chorobę w oparciu o RECIST 1.1.
7. Mieć stan sprawności 0-2 w skali wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
8. Ocena frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) z udokumentowaną LVEF 50% za pomocą TTE lub akwizycji z wieloma bramkami (MUGA) (preferowany test TTE) w ciągu 6 miesięcy od pierwszego podania badanego leku

9. Wykazać odpowiednią funkcję narządów, jak określono w Tabeli 1. Wszystkie badania przesiewowe należy wykonać w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia:

   • Hematologiczne:

     • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1500/mikrolitr (ml)
     • Płytki krwi ≥100 000/ml
     • Hemoglobina ≥ 9 g/dl lub ≥5,6 mmol/l (w ciągu 7 dni od oceny)

   • Nerkowy:

     • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) LUB
     • Zmierzono lub obliczono klirens kreatyniny ≥30 ml/min u pacjenta z poziomem kreatyniny > 1,5 X ULN w placówce (GFR można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl)

   • Wątrobiany:

     • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 X ULN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN u pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 GGN
     • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (SGOT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 X GGN LUB ≤ 5 X GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby
     • Albumina ≥ 2,5 mg/dl

   • Koagulacja:

     • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤1,5 ​​X ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów.
     • Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
     • Klirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji.
10. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym należy mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.

11. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym należy wyrazić gotowość do stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji, jak opisano w części 5.8 Antykoncepcja, przez cały czas trwania badania przez 24 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Należy powstrzymać się od dawstwa komórek jajowych przez co najmniej 5 miesięcy po zakończeniu leczenia.

    Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki.

12. W przypadku mężczyzny w wieku rozrodczym należy wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, jak opisano w punkcie 5.8 – Antykoncepcja, począwszy od pierwszej dawki badanej terapii przez 7 miesięcy po ostatniej dawce badanej terapii. Musi powstrzymać się od dawstwa nasienia przez co najmniej 24 tygodnie po zakończeniu leczenia.

Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki

Kryteria wyłączenia:

1. Obecnie uczestniczą i otrzymują badaną terapię lub brali udział w badaniu badanego środka i otrzymali badaną terapię lub używali badanego urządzenia w ciągu 3 tygodni od pierwszej dawki leczenia.
2. Mają rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymują ogólnoustrojową terapię sterydową lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego. Pacjenci otrzymujący zastępcze dawki kortykosteroidów oraz pacjenci, którzy otrzymywali steroidy jako premedykację w celu zapobiegania alergii na kontrast obrazowy, są dopuszczeni.
3. Mają znaną historię czynnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis)
4. Wcześniej leczono środkiem ukierunkowanym na PD-1 i/lub LAG-3
5. Mają nadwrażliwość na niwolumab, relatlimab lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
6. Miały wcześniej przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne (mAb) w ciągu 3 tygodni przed dniem 1 badania lub które nie wyzdrowiały (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po klinicznie istotnych zdarzeniach niepożądanych spowodowanych czynnikami podanymi ponad 3 tygodnie wcześniej.

7. Miał wcześniej chemioterapię, celowaną terapię małocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 3 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po klinicznie istotnych zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym środkiem.

   • Uwaga: Osoby z neuropatią stopnia ≤ 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania.
   • Uwaga: Jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i/lub powikłaniach związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii.
   • Uwaga: Podczas badania pacjenci będą mogli poddać się niezbędnej i paliatywnej radioterapii w ograniczonym zakresie, o ile nie obejmuje ona zmiany docelowej.
8. Mają znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, który został poddany potencjalnie wyleczalnej terapii, raka szyjki macicy in situ, raka przewodowego in situ (DCIS), przypadkowo wykrytego bezobjawowego raka tarczycy, nawrotu raka gruczołu krokowego z antygenem swoistym dla prostaty (PSA) stabilnego na leczenie hormonalne bez choroby wykrywalnej w inny sposób oraz wcześniejsza diagnoza nowotworu złośliwego, która nie wykazała progresji choroby przez 5 lat lub dłużej.
9. Mają znane czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, a także przebyty lub obecny znaczny krwotok mózgowy w wywiadzie. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni (bez dowodów progresji w obrazowaniu przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększający się mózg przerzutów i nie stosują sterydów w leczeniu obrzęków przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem. Wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które zostaną wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej.
10. Mają czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
11. Znana historia lub jakiekolwiek dowody aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc.
12. Mają aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
13. Mieć historię lub aktualne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zakłócać wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
14. Znane są zaburzenia psychiczne lub zaburzenia związane z nadużywaniem substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
15. Są w ciąży lub karmią piersią lub spodziewają się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty wstępnej lub wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku.
16. Mają rozpoznanie lub znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), chyba że są kontrolowane lekami przeciwretrowirusowymi i mają niewykrywalny poziom przeciwciał przeciwko HIV.
17. Znane aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (np. HBsAg reagujące) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C.
18. Otrzymali żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii.
19. Mieć historię zapalenia mięśnia sercowego, niezależnie od etiologii

20. Mieć troponinę T (TnT) lub I (TnI)

    • i) > 2x instytucjonalna górna granica normy (ULN): pacjent jest wykluczony.
    • ii) od > 1 do 2 x ULN rejestracja będzie dozwolona, ​​jeśli powtórna ocena pozostanie < 2 x ULN, a uczestnik przejdzie ocenę kardiologiczną i zostanie dopuszczony przez kardiologa lub kardio-onkologa
21. Czy pacjenci z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji
22. Są więźniami lub uczestnikami, którzy są niedobrowolnie uwięzieni. (Uwaga: w pewnych szczególnych okolicznościach osoba, która przebywała w więzieniu, może zostać włączona jako uczestnik. Obowiązują surowe warunki i wymagana jest zgoda Bristol-Myers Squibb).
23. Są przymusowo przetrzymywani w celu leczenia choroby psychicznej lub fizycznej (np. choroba zakaźna).
24. Mieć warunki psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które potencjalnie utrudniają przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu obserwacji; warunki te należy omówić z uczestnikiem przed rejestracją w badaniu.