Nivolumab plus Relatlimab u pacientů s metastatickým uveálním melanomem

Kritéria pro zařazení:

1. Mít biopticky potvrzenou diagnózu metastatického uveálního melanomu, dříve neléčeného anti-PD-1, blokujícími protilátkami proti cytotoxickému T lymfocytovému antigenu 4 (CTLA-4) a/nebo genu aktivace lymfocytů 3 (LAG-3).
2. Souhlaste s tím, že podstoupíte čerstvou biopsii nádoru před a po léčbě, pokud je snadno dostupná a s nízkým rizikem.
3. Dokončete veškerou předchozí terapii po dobu minimálně 3 týdnů před první dávkou experimentální léčby. Všechny nežádoucí účinky předchozí terapie musí vymizet. Během tohoto 3týdenního období je povolena paliativní radiační terapie na omezené pole.
4. Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas/souhlas se studiem.
5. Být ve věku ≥ 18 let v den podpisu informovaného souhlasu.
6. Mít měřitelnou nemoc na základě RECIST 1.1.
7. Mít výkonnostní stav 0–2 na stupnici výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
8. Posouzení ejekční frakce levé komory (LVEF) s dokumentovanou LVEF 50 % buď pomocí TTE, nebo pomocí vícenásobné hradlové akvizice (MUGA) (preferovaný test TTE) do 6 měsíců od prvního podání studovaného léku

9. Prokázat adekvátní funkci orgánů, jak je definováno v tabulce 1. Všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny do 10 dnů od zahájení léčby:

   • Hematologické:

     • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1 500/mikrolitr (mcL)
     • Krevní destičky ≥100 000 / mcL
     • Hemoglobin ≥ 9 g/dl nebo ≥ 5,6 mmol/l (do 7 dnů od stanovení)

   • Renální:

     • Sérový kreatinin ≤ 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) NEBO
     • Naměřena nebo vypočtena clearance kreatininu ≥30 ml/min u subjektu s hladinami kreatininu > 1,5 x institucionální ULN (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl)

   • Jaterní:

     • Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 X ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN
     • Aspartátaminotransferáza (AST) (SGOT) a alaninaminotransferáza (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 X ULN NEBO ≤ 5 X ULN pro subjekty s jaterními metastázami
     • Albumin ≥ 2,5 mg/dl

   • Koagulace:

     • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤1,5 ​​X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační terapii, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií.
     • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
     • Clearance kreatininu by měla být vypočtena podle institucionálního standardu.
10. Pokud je žena ve fertilním věku, musí mít negativní těhotenství v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.

11. Pokud je žena ve fertilním věku, buďte ochotni používat adekvátní metodu antikoncepce, jak je uvedeno v části 5.8 Antikoncepce, po dobu studie až 24 týdnů po poslední dávce studovaného léku. Musí se zdržet darování vajíček po dobu minimálně 5 měsíců po ukončení léčby.

    Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt.

12. Pokud je muž ve fertilním věku, souhlaste s používáním adekvátní metody antikoncepce, jak je uvedeno v části 5.8 – Antikoncepce, počínaje první dávkou studované terapie po dobu 7 měsíců po poslední dávce studované terapie. Musí se zdržet dárcovství spermií po dobu minimálně 24 týdnů po ukončení léčby.

Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt

Kritéria vyloučení:

1. V současné době se účastní a dostávají studijní terapii nebo se účastnili studie s hodnoceným agens a absolvovali studijní terapii nebo používali hodnocené zařízení do 3 týdnů od první dávky léčby.
2. Mít diagnózu imunodeficience nebo užívat systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby. Pacienti s substitučními dávkami kortikosteroidů a pacienti, kteří dostávali steroidy jako premedikaci k prevenci alergie na zobrazovací kontrast, jsou povoleni.
3. Máte známou anamnézu aktivní tuberkulózy (Bacillus Tuberculosis)
4. Podstoupili předchozí léčbu látkou cílenou na PD-1 a/nebo LAG-3
5. Máte přecitlivělost na nivolumab, relatlimab nebo na kteroukoli jejich pomocnou látku.
6. Měl(a) předchozí protirakovinnou monoklonální protilátku (mAb) během 3 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z klinicky významných nežádoucích příhod způsobených látkami podanými před více než 3 týdny.

7. Prodělali předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 3 týdnů před 1. dnem studie nebo kteří se nezotabili (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z klinicky významných nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou.

   • Poznámka: Subjekty s neuropatií ≤ 2. stupně jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat do studie.
   • Poznámka: Pokud subjekt podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením terapie adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
   • Poznámka: Během studie bude pacientům povolena nezbytná a paliativní radiační terapie na omezená pole, pokud nezahrnuje cílovou lézi.
8. Mají známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií, in situ karcinom děložního čípku, duktální karcinom in situ (DCIS), náhodně objevený asymptomatický karcinom štítné žlázy, prostatický specifický antigen (PSA) recidiva karcinomu prostaty stabilní na hormonální terapie bez jinak zjistitelného onemocnění a předchozí diagnóza malignity, která neprokázala žádné známky progrese onemocnění po dobu 5 let nebo déle.
9. Mají známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu, stejně jako předchozí nebo současné významné krvácení do mozku v anamnéze. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a nepoužívají steroidy k léčbě edému alespoň 7 dní před zkušební léčbou. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která bude vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu.
10. Máte aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Náhradní terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
11. Mít známou anamnézu nebo jakýkoli důkaz aktivní, neinfekční pneumonitidy.
12. Máte aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
13. mít v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
14. Máte známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
15. Jste těhotné nebo kojící nebo očekávají, že otěhotní nebo zplodí děti během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii.
16. Mají diagnózu nebo známou anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV), pokud nejsou kontrolovány antiretrovirovými léky, a mají nedetekovatelné hladiny protilátek HIV.
17. Máte známou aktivní hepatitidu B (např. HBsAg reaktivní) nebo hepatitidu C.
18. Obdrželi živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie.
19. Mít v anamnéze myokarditidu bez ohledu na etiologii

20. Mít troponin T (TnT) nebo I (TnI)

    • i) > 2x ústavní horní hranice normálu (ULN): pacient je vyloučen.
    • ii) mezi > 1 až 2 x ULN zařazení bude povoleno, pokud opakované vyšetření zůstane < 2 x ULN a účastník podstoupí kardiologické vyšetření a bude schválen kardiologem nebo kardioonkologem
21. Jsou to pacienti s narušenou schopností rozhodování
22. Jsou vězni nebo účastníci, kteří jsou nedobrovolně uvězněni. (Poznámka: za určitých specifických okolností může být účastníkem i osoba, která byla uvězněna. Platí přísné podmínky a je vyžadován souhlas Bristol-Myers Squibb).
23. Jsou povinně zadrženi kvůli léčbě psychiatrické nebo fyzické (např. infekční choroby) nemoci
24. Mají psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které potenciálně brání dodržování studijního protokolu a plánu sledování; tyto podmínky by měly být projednány s účastníkem před registrací do hodnocení.