Nivolumab più Relatlimab in pazienti con melanoma uveale metastatico

Criterio di inclusione:

1. Avere una diagnosi comprovata dalla biopsia di melanoma uveale metastatico, precedentemente non trattato con anticorpi anti-PD-1, antigene 4 dei linfociti T citotossici (CTLA-4) e/o gene di attivazione dei linfociti 3 (LAG-3).
2. Accettare di sottoporsi a una biopsia fresca del tumore pre-trattamento e post-trattamento, se facilmente accessibile ea basso rischio.
3. Aver completato tutte le terapie precedenti per un minimo di 3 settimane prima della prima dose del trattamento sperimentale. Tutti gli eventi avversi della precedente terapia devono essersi risolti. La radioterapia palliativa a un campo limitato è consentita entro questo periodo di 3 settimane.
4. Essere disposti e in grado di fornire il consenso/assenso informato scritto per lo studio.
5. Avere ≥ 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
6. Avere una malattia misurabile basata su RECIST 1.1.
7. Avere un performance status di 0-2 sulla scala delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
8. Valutazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) con LVEF documentata del 50% mediante TTE o Multiple Gated Acquisition (MUGA) (test preferito TTE) entro 6 mesi dalla prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio

9. Dimostrare una funzione organica adeguata come definito nella Tabella 1. Tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 10 giorni dall'inizio del trattamento:

   • Ematologico:

     • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.500/microlitro (mcL)
     • Piastrine ≥100.000/mcL
     • Emoglobina ≥ 9 g/dL o ≥5,6 mmol/L (entro 7 giorni dalla valutazione)

   • Renale:

     • Creatinina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) OPPURE
     • Misurata o calcolata una clearance della creatinina ≥30 mL/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 volte l'ULN istituzionale (GFR può essere utilizzato anche al posto della creatinina o CrCl)

   • Epatico:

     • Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 X ULN O Bilirubina diretta ≤ ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN
     • Aspartato aminotransferasi (AST) (SGOT) e alanina aminotransferasi (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 X ULN O ≤ 5 X ULN per soggetti con metastasi epatiche
     • Albumina ≥ 2,5 mg/dL

   • Coagulazione:

     • Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤1,5 ​​X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti.
     • Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
     • La clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale.
10. Se una donna in età fertile, ha una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

11. Se una donna in età fertile, essere disposta a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato come indicato nella Sezione 5.8 Contraccezione, per il corso dello studio fino a 24 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Deve astenersi dalla donazione di ovuli per un minimo di 5 mesi dopo la fine del trattamento.

    Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto.

12. Se un maschio in età fertile, accetti di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato come indicato nella Sezione 5.8- Contraccezione, a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 7 mesi dopo l'ultima dose della terapia in studio. Deve astenersi dalla donazione di sperma per un minimo di 24 settimane dopo la fine del trattamento.

Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto

Criteri di esclusione:

1. Partecipano attualmente e ricevono la terapia in studio o hanno partecipato a uno studio su un agente sperimentale e hanno ricevuto la terapia in studio o hanno utilizzato un dispositivo sperimentale entro 3 settimane dalla prima dose di trattamento.
2. Avere una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova. Sono ammessi i pazienti che assumono dosi sostitutive di corticosteroidi e i pazienti che hanno ricevuto steroidi come premedicazione per prevenire un'allergia al contrasto per immagini.
3. Avere una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis)
4. Hanno avuto un precedente trattamento con un agente mirato PD-1 e/o LAG-3
5. Avere ipersensibilità a nivolumab, relatlimab o ad uno qualsiasi dei loro eccipienti.
6. - Hanno avuto un precedente anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) entro 3 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si sono ripresi (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi clinicamente significativi dovuti ad agenti somministrati più di 3 settimane prima.

7. - Hanno avuto una precedente chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o radioterapia entro 3 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si sono ripresi (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi clinicamente significativi dovuti a un agente somministrato in precedenza.

   • Nota: i soggetti con neuropatia di grado ≤ 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio.
   • Nota: se il soggetto ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio della terapia.
   • Nota: ai pazienti sarà consentita la radioterapia necessaria e palliativa a campi limitati durante lo studio, a condizione che non comprenda una lesione target.
8. Avere un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono carcinoma basocellulare o carcinoma a cellule squamose della pelle che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa, carcinoma cervicale in situ, carcinoma duttale in situ (DCIS), carcinoma tiroideo asintomatico scoperto casualmente, recidiva di carcinoma prostatico specifico (PSA) stabile al terapia ormonale senza malattia altrimenti rilevabile e una precedente diagnosi di tumore maligno che non ha mostrato evidenza di progressione della malattia per 5 anni o più.
9. Avere metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa, nonché una storia di emorragia cerebrale significativa precedente o attuale. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi per trattare l'edema per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa, che sarà esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica.
10. Avere una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). Terapia sostitutiva (es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
11. Avere una storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva.
12. Avere un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
13. Avere una storia o prove attuali di qualsiasi condizione, terapia o anormalità di laboratorio che potrebbero confondere i risultati della sperimentazione, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata della sperimentazione o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
14. Avere conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
15. - Sono incinte o allattano o prevedono di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova.
16. Avere una diagnosi o una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV), a meno che non sia controllata con farmaci antiretrovirali e abbia livelli non rilevabili di anticorpi HIV.
17. Avere un'epatite B attiva nota (ad es. HBsAg reattivo) o l'epatite C.
18. - Avere ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio.
19. Avere una storia di miocardite, indipendentemente dall'eziologia

20. Avere una troponina T (TnT) o I (TnI)

    • i) > 2x limite superiore della norma istituzionale (ULN): il paziente è escluso.
    • ii) tra > 1 e 2 x ULN l'iscrizione sarà consentita se una valutazione ripetuta rimane < 2 x ULN e il partecipante viene sottoposto a una valutazione cardiaca e viene autorizzato da un cardiologo o cardio-oncologo
21. Sono pazienti con ridotta capacità decisionale
22. Sono prigionieri o partecipanti che sono incarcerati involontariamente. (Nota: in determinate circostanze specifiche una persona che è stata incarcerata può essere inclusa come partecipante. Si applicano condizioni rigorose ed è richiesta l'approvazione Bristol-Myers Squibb).
23. Sono detenuti obbligatoriamente per il trattamento di una malattia psichiatrica o fisica (ad esempio, una malattia infettiva).
24. Avere condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che potenzialmente ostacolano il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up; tali condizioni dovrebbero essere discusse con il partecipante prima della registrazione alla sperimentazione.