BIOsiedliska: Biologiczna walidacja siedlisk naczyniowych w gwiaździaku stopnia 4 na poziomie molekularnym, komórkowym i histopatologicznym (BIOhabitats)

Glejak wysokiego stopnia (HGG) jest najbardziej agresywnym pierwotnym nowotworem mózgu u dorosłych, z medianą przeżywalności wynoszącą 12-15 miesięcy. Mimo agresywnego leczenia, które obejmuje resekcję guza, a następnie cykle chemio-radioterapii, nadal wiąże się ze złymi rokowaniami. Heterogeniczność guza między pacjentami i wewnątrz pacjenta jest jednym z czynników odpowiedzialnych za wysoką agresywność litych guzów złośliwych i ich oporność na skuteczne terapie.

Ze względu na niezwykle złożoną i heterogenną biologię tego nowotworu, takie samo leczenie dla wszystkich podejść nie sprawdza się w tej chorobie, a standard opieki nie zawsze jest najlepszą opcją, co wymaga od medycyny precyzyjnej wybrania najlepszej opcji terapeutycznej we właściwym chwilę każdemu pacjentowi. Wymaga to ilościowego obrazowania medycznego, profilowania pacjentów, oszacowania rokowania i oczekiwanej odpowiedzi na leczenie w celu obiektywnego podejmowania decyzji wraz z zarządzaniem pacjentem.

Metodologia Hemodynamic Tissue Signature (HTS), dostępna na stronie ONCOhabitats (www.oncohabitats.upv.es), zapewnia zautomatyzowaną, nienadzorowaną metodę opisywania heterogeniczności wzmacnianych obszarów guza i obrzęku pod względem procesu angiogennego zlokalizowanego w tych regionach. HTS uwzględnia 4 siedliska w obrębie guza: 1) siedlisko HAT, które odnosi się do części guza guza o wysokim stopniu wzmocnienia angiogenności, 2) siedlisko LAT, które odnosi się do obszaru guza guza o mniejszym wzmocnieniu angiogenności, 2) IPE siedlisko, które odnosi się do potencjalnie naciekającego obrzęku obwodowego, oraz 4) siedlisko VPE, które odnosi się do naczyniopochodnego obrzęku obwodowego guza (Juan-Albarracin i in., 2016). Markery obrazowania perfuzji, takie jak względna objętość krwi mózgowej, można obliczyć na podstawie tych różnych siedlisk naczyniowych i udowodniono, że są one istotne klinicznie dla rokowania. Metodologia HTS, jak również możliwości prognostyczne tych markerów obrazowania perfuzji, zostały potwierdzone w retrospektywnym badaniu wieloośrodkowym, w którym wzięło udział 184 pacjentów z glejakiem o wysokim stopniu złośliwości z 7 ośrodków europejskich.

Ponadto stwierdzono istotne powiązania między markerami perfuzji a biomarkerami rutynowymi klinicznie, takimi jak mutacja IDH, metylacja MGMT (Fuster-Garcia i in., 2020), podtyp molekularny lub obszar mikronaczyń.

Biorąc pod uwagę te obiecujące wyniki oraz w celu opracowania systemu wspomagania decyzji opartego na modelach sztucznej inteligencji na poziomie pikseli do decydowania o leczeniu glejaka o wysokim stopniu złośliwości, konieczne jest opracowanie badań prospektywnych i walidacja na poziomie biologicznym siedlisk naczyniowych określonych przez Metodologia HTS.

Zaproponowane cele opierają się na następującej hipotezie:

I. Ponieważ siedliska HTS guza i obrzęku (HAT, LAT, IPE i VPE) zostały udowodnione jako różne w odniesieniu do ich zachowania hemodynamicznego i naczyniowego, główna hipoteza jest taka, że ​​są to siedliska, które są również znacząco różne na poziomie naczyniowym, tkankowym, poziomie komórkowym i molekularnym.

II. We wcześniejszych badaniach stwierdzono istotne powiązania między markerami obrazowania perfuzji obliczonymi metodologią HTS a markerami zarówno molekularnymi, jak i histopatologicznymi (przydatnymi w rokowaniu, monitorowaniu i ocenie terapii). Dlatego hipoteza jest taka, że ​​​​istnieją odpowiednie powiązania między markerami obrazowania a biomarkerami rutynowymi klinicznie, takimi jak markery molekularne i histopatologiczne.

III. Wstępne badania wykazały powiązania między markerami obrazowania perfuzji a markerami molekularnymi związanymi z działaniem/supresją immunologiczną. Ponadto wcześniejsze prace wykazały, że immunologiczne i genomowe korelaty odpowiedzi na leczenie immunoterapią, takie jak anty-PD-1, w glejaku wielopostaciowym. Dlatego znalezienie korelacji między tymi sygnaturami immunologicznymi i genomowymi z markerami obrazowania perfuzji może być przydatne do podejmowania decyzji i oceny immunoterapii.

IV. Wstępne badania retrospektywne wykazały silny związek między markerami obrazowania perfuzji obliczonymi dla siedlisk o wysokiej i niskiej angiogenności a całkowitym przeżyciem pacjenta. Te solidne powiązania między markerami obrazowania perfuzji a czasami przeżycia zostaną wykazane w badaniu prospektywnym.