BIOhabitat: convalida biologica degli habitat vascolari all'interno dell'astrocitoma di grado 4 a livello molecolare, cellulare e istopatologico (BIOhabitats)

I gliomi di alto grado (HGG) sono il tumore cerebrale primario maligno più aggressivo negli adulti con un tasso di sopravvivenza mediano di 12-15 mesi. Ha ancora una prognosi sfavorevole nonostante il trattamento aggressivo, che comprende la resezione del tumore seguita da cicli di chemio-radioterapia. L'eterogeneità tumorale inter-paziente e intra-paziente è uno dei fattori responsabili dell'elevata aggressività dei tumori maligni solidi e della loro resistenza alle terapie efficaci.

A causa della biologia estremamente complessa ed eterogenea di questo tumore, lo stesso trattamento per tutti gli approcci non funziona bene in questa malattia e lo standard di cura non è sempre l'opzione migliore, richiedendo alla medicina di precisione di selezionare la migliore opzione terapeutica nel giusto momento per ogni paziente. Ciò richiede imaging medico quantitativo, profilazione del paziente, stima della prognosi e risposta attesa al trattamento per un processo decisionale obiettivo insieme alla gestione del paziente.

La metodologia Hemodynamic Tissue Signature (HTS), inclusa nel sito ONCOhabitats (www.oncohabitats.upv.es), fornisce un metodo automatizzato senza supervisione per descrivere l'eterogeneità delle aree tumorali ed edema in aumento in termini di processo angiogenico situato in queste regioni. L'HTS considera 4 habitat all'interno del tumore: 1) l'habitat HAT, che si riferisce alla parte tumorale ad alto potenziamento angiogenico del tumore, 2) l'habitat LAT, che si riferisce all'area tumorale meno potenziante angiogenico del tumore, 2) l'IPE habitat, che si riferisce all'edema periferico potenzialmente infiltrato, e 4) l'habitat VPE, che si riferisce all'edema periferico vasogenico del tumore (Juan-Albarracin et al, 2016). I marcatori di imaging della perfusione, come il volume ematico cerebrale relativo, possono essere calcolati da questi diversi habitat vascolari e si sono dimostrati clinicamente rilevanti per la prognosi. La metodologia HTS, così come la capacità prognostica di questi marcatori di imaging della perfusione, sono stati convalidati con uno studio multicentrico retrospettivo che ha incluso 184 pazienti affetti da glioma di alto grado provenienti da 7 centri europei.

Inoltre, sono state trovate associazioni rilevanti tra i marcatori di perfusione e i biomarcatori di routine clinica, come la mutazione IDH, la metilazione MGMT (Fuster-Garcia et al, 2020), il sottotipo molecolare o l'area dei microvasi.

Alla luce di questi risultati promettenti e, al fine di sviluppare un sistema di supporto alle decisioni basato su modelli di intelligenza artificiale a livello di pixel per decidere il trattamento nel glioma di alto grado, è necessario sviluppare uno studio prospettico e validare a livello biologico gli habitat vascolari definiti dal Metodologia HTS.

Gli obiettivi proposti si basano sulla seguente ipotesi:

I. Poiché gli habitat HTS del tumore e dell'edema (HAT, LAT, IPE e VPE) si sono dimostrati diversi in relazione al loro comportamento emodinamico e vascolare, l'ipotesi principale è che si tratti di habitat anche significativamente diversi a livello vascolare, tissutale, livello cellulare e molecolare.

II. In studi precedenti sono state trovate associazioni significative tra i marcatori di imaging di perfusione calcolati con la metodologia HTS ei marcatori sia molecolari che istopatologici (utili nella prognosi, nel monitoraggio e nella valutazione delle terapie). Pertanto, l'ipotesi è che esistano associazioni rilevanti tra i marcatori di imaging e i biomarcatori di routine clinica, come i marcatori molecolari e istopatologici.

III. Studi preliminari hanno mostrato associazioni tra i marcatori di imaging della perfusione e i marcatori molecolari correlati all'azione/soppressione immunitaria. Inoltre, lavori precedenti hanno dimostrato che i correlati immuni e genomici della risposta ai trattamenti immunoterapici, come l'anti-PD-1, nel glioblastoma. Pertanto, trovare correlazioni tra queste firme immunitarie e genomiche con marcatori di imaging di perfusione può essere utile per il processo decisionale e la valutazione delle immunoterapie.

IV. Studi retrospettivi preliminari hanno dimostrato una solida associazione tra i marcatori di imaging della perfusione calcolati in habitat angiogenici alti e bassi e la sopravvivenza globale del paziente. Queste robuste associazioni tra i marcatori di imaging della perfusione e i tempi di sopravvivenza saranno dimostrate con uno studio prospettico.