BIOhabitats: Validação Biológica de Habitats Vasculares Dentro do Astrocitoma Grau 4 em Níveis Molecular, Celular e Histopatológico (BIOhabitats)

Os gliomas de alto grau (HGG) são os tumores cerebrais primários malignos mais agressivos em adultos, com uma taxa média de sobrevida de 12 a 15 meses. Ainda carrega um mau prognóstico, apesar do tratamento agressivo, que inclui a ressecção do tumor seguida de ciclos de quimio-radioterapia. A heterogeneidade tumoral interpacientes e intrapacientes é um dos fatores responsáveis ​​pela alta agressividade dos tumores sólidos malignos e sua resistência a terapias eficazes.

Devido à biologia extremamente complexa e heterogênea deste tumor, o mesmo tratamento para todas as abordagens não funciona bem nesta doença, e o padrão de tratamento nem sempre é a melhor opção, exigindo medicina de precisão para selecionar a melhor opção terapêutica no direito momento a cada paciente. Isso requer imagens médicas quantitativas, perfil do paciente, estimativa de prognóstico e resposta esperada ao tratamento para tomada de decisão objetiva junto com o gerenciamento do paciente.

A metodologia Hemodynamic Tissue Signature (HTS), incluída no site ONCOhabitats (www.oncohabitats.upv.es), fornece um método automatizado não supervisionado para descrever a heterogeneidade das áreas de tumor e edema realçadas em termos do processo angiogênico localizado nessas regiões. O HTS considera 4 habitats dentro do tumor: 1) o habitat HAT, que se refere à parte do tumor com alto aumento angiogênico, 2) o habitat LAT, que se refere à área tumoral com menos aumento angiogênico do tumor, 2) o IPE habitat, que se refere ao edema periférico potencialmente infiltrado, e 4) o habitat VPE, que se refere ao edema periférico vasogênico do tumor (Juan-Albarracin et al, 2016). Marcadores de imagem de perfusão, como volume sanguíneo cerebral relativo, podem ser calculados a partir desses diferentes habitats vasculares e têm se mostrado clinicamente relevantes para o prognóstico. A metodologia HTS, bem como a capacidade prognóstica desses marcadores de imagem de perfusão, foi validada com um estudo multicêntrico retrospectivo que incluiu 184 pacientes com glioma de alto grau de 7 centros europeus.

Além disso, associações relevantes foram encontradas entre os marcadores de perfusão e biomarcadores de rotina clínica, como mutação de IDH, metilação de MGMT (Fuster-Garcia et al, 2020), subtipo molecular ou área de microvasos.

Tendo em conta estes resultados promissores e, de forma a desenvolver um sistema de apoio à decisão baseado em modelos de inteligência artificial ao nível do pixel para decidir o tratamento em glioma de alto grau, é necessário desenvolver um estudo prospectivo e validar a nível biológico os habitats vasculares definidos pelo Metodologia HTS.

Os objetivos propostos partem da seguinte hipótese:

I. Uma vez que os habitats HTS do tumor e do edema (HAT, LAT, IPE e VPE) têm se mostrado diferentes em relação ao seu comportamento hemodinâmico e vascular, a principal hipótese é que esses habitats também são significativamente diferentes no vascular, tissular, nível celular e molecular.

II. Associações significativas entre os marcadores de imagem de perfusão calculados com a metodologia HTS e marcadores moleculares e histopatológicos (úteis no prognóstico, monitoramento e avaliação de terapias) foram encontradas em estudos anteriores. Portanto, a hipótese é que existam associações relevantes entre os marcadores de imagem e biomarcadores de rotina clínica, como marcadores moleculares e histopatológicos.

III. Estudos preliminares têm mostrado associações entre os marcadores de imagem de perfusão e marcadores moleculares relacionados com a ação/supressão imune. Além disso, trabalhos anteriores demonstraram correlatos imunológicos e genômicos de resposta a tratamentos de imunoterapia, como anti-PD-1, em glioblastoma. Portanto, encontrar correlações entre essas assinaturas imunes e genômicas com marcadores de imagem de perfusão pode ser útil para tomada de decisão e avaliação de imunoterapias.

4. Estudos retrospectivos preliminares demonstraram associação robusta entre os marcadores de imagem de perfusão calculados em habitats angiogênicos altos e baixos e a sobrevida geral do paciente. Essas associações robustas entre os marcadores de imagem de perfusão e os tempos de sobrevida serão demonstradas com um estudo prospectivo.