BIOhabitats: Biologische Validierung vaskulärer Habitate in Astrozytom Grad 4 auf molekularer, zellulärer und histopathologischer Ebene (BIOhabitats)

Hochgradige Gliome (HGG) sind der aggressivste bösartige primäre Hirntumor bei Erwachsenen mit einer mittleren Überlebensrate von 12-15 Monaten. Trotz aggressiver Behandlung, die eine Tumorresektion gefolgt von Chemo-Radiotherapie-Zyklen umfasst, hat sie immer noch eine schlechte Prognose. Die inter- und intrapatient Tumorheterogenität ist einer der verantwortlichen Faktoren für die hohe Aggressivität solider maligner Tumore und ihre Resistenz gegen wirksame Therapien.

Aufgrund der äußerst komplexen und heterogenen Biologie dieses Tumors funktioniert die gleiche Behandlung für alle Ansätze bei dieser Krankheit nicht gut, und die Standardbehandlung ist nicht immer die beste Option, was eine Präzisionsmedizin erfordert, um die beste therapeutische Option für die richtige auszuwählen Moment für jeden Patienten. Dies erfordert quantitative medizinische Bildgebung, Patientenprofilerstellung, Prognoseabschätzung und erwartetes Ansprechen auf die Behandlung für eine objektive Entscheidungsfindung zusammen mit dem Patientenmanagement.

Die Hemodynamic Tissue Signature (HTS)-Methodik, enthalten auf der ONCOhabitats-Website (www.oncohabitats.upv.es), stellt ein automatisiertes, unbeaufsichtigtes Verfahren bereit, um die Heterogenität der verstärkenden Tumor- und Ödembereiche in Bezug auf den in diesen Regionen lokalisierten angiogenen Prozess zu beschreiben. HTS berücksichtigt 4 Habitate innerhalb des Tumors: 1) das HAT-Habitat, das sich auf den stark angiogen verstärkenden Tumorteil des Tumors bezieht, 2) das LAT-Habitat, das sich auf den weniger angiogen verstärkenden Tumorbereich des Tumors bezieht, 2) das IPE Habitat, das sich auf das potenziell infiltrierte periphere Ödem bezieht, und 4) das VPE-Habitat, das sich auf das vasogene periphere Ödem des Tumors bezieht (Juan-Albarracin et al., 2016). Aus diesen unterschiedlichen vaskulären Habitaten können Marker der Perfusionsbildgebung, wie z. B. das relative zerebrale Blutvolumen, berechnet werden, die sich als klinisch relevant für die Prognose erwiesen haben. Die HTS-Methodik sowie die prognostische Kapazität dieser Perfusionsbildgebungsmarker wurden mit einer retrospektiven multizentrischen Studie validiert, an der 184 Patienten mit hochgradigem Gliom aus 7 europäischen Zentren teilnahmen.

Darüber hinaus wurden relevante Assoziationen zwischen den Perfusionsmarkern und klinischen Routine-Biomarkern wie IDH-Mutation, MGMT-Methylierung (Fuster-Garcia et al., 2020), molekularem Subtyp oder Mikrogefäßbereich gefunden.

In Anbetracht dieser vielversprechenden Ergebnisse und um ein Entscheidungsunterstützungssystem basierend auf künstlichen intelligenten Modellen auf Pixelebene für die Entscheidung über die Behandlung bei hochgradigem Gliom zu entwickeln, ist es notwendig, eine prospektive Studie zu entwickeln und die durch die definierten vaskulären Lebensräume auf biologischer Ebene zu validieren HTS-Methodik.

Die vorgeschlagenen Ziele basieren auf der folgenden Hypothese:

I. Da sich die Tumor- und Ödem-HTS-Lebensräume (HAT, LAT, IPE und VPE) in Bezug auf ihr hämodynamisches und vaskuläres Verhalten als unterschiedlich erwiesen haben, besteht die Haupthypothese darin, dass diese Lebensräume auch signifikant unterschiedlich sind an den vaskulären, tsularen, zellulärer und molekularer Ebene.

II. In früheren Studien wurden signifikante Zusammenhänge zwischen den mit der HTS-Methodik berechneten Perfusionsbildgebungsmarkern und sowohl molekularen als auch histopathologischen Markern (nützlich für die Prognose, Überwachung und Bewertung von Therapien) gefunden. Daher besteht die Hypothese, dass relevante Assoziationen zwischen den bildgebenden Markern und klinischen Routine-Biomarkern, wie z. B. molekularen und histopathologischen Markern, bestehen.

III. Vorläufige Studien haben Assoziationen zwischen Perfusionsbildgebungsmarkern und molekularen Markern gezeigt, die mit der Immunaktion/-unterdrückung zusammenhängen. Darüber hinaus haben frühere Arbeiten gezeigt, dass immunologische und genomische Korrelate der Reaktion auf Immuntherapiebehandlungen wie Anti-PD-1 beim Glioblastom sind. Daher kann es für die Entscheidungsfindung und Bewertung von Immuntherapien nützlich sein, Korrelationen zwischen diesen Immun- und Genomsignaturen mit Perfusionsbildgebungsmarkern zu finden.

IV. Vorläufige retrospektive Studien haben einen robusten Zusammenhang zwischen den Markern der Perfusionsbildgebung, die in Habitaten mit hoher und niedriger Angiogenese berechnet wurden, und dem Gesamtüberleben des Patienten gezeigt. Diese robusten Zusammenhänge zwischen den Markern der Perfusionsbildgebung und den Überlebenszeiten werden in einer prospektiven Studie nachgewiesen.