BIOhabitaty: Biologická validace vaskulárních biotopů v rámci astrocytomu stupně 4 na molekulární, buněčné a histopatologické úrovni (BIOhabitats)

High-grade glioma (HGG) je nejagresivnější maligní primární mozkový nádor u dospělých s mediánem přežití 12-15 měsíců. I přes agresivní léčbu, která zahrnuje resekci tumoru následovanou cykly chemo-radioterapie, má stále špatnou prognózu. Heterogenita nádorů mezi jednotlivými pacienty a mezi jednotlivými pacienty je jedním z odpovědných faktorů za vysokou agresivitu solidních maligních nádorů a jejich odolnost vůči účinným terapiím.

Vzhledem k extrémně složité a heterogenní biologii tohoto nádoru nefunguje stejná léčba pro všechny u tohoto onemocnění dobře a standardní péče není vždy tou nejlepší volbou, což vyžaduje přesnou medicínu, která vybere tu nejlepší terapeutickou možnost ve správném okamžik každému pacientovi. To vyžaduje kvantitativní lékařské zobrazování, profilování pacienta, odhad prognózy a očekávanou reakci na léčbu pro objektivní rozhodování spolu s řízením pacienta.

Metodika Hemodynamic Tissue Signature (HTS), zahrnutá na webu ONCOhabitats (www.oncohabitats.upv.es), poskytuje automatizovanou metodu bez dozoru pro popis heterogenity oblastí zvětšujícího se nádoru a edému ve smyslu angiogenního procesu lokalizovaného v těchto oblastech. HTS bere v úvahu 4 biotopy v rámci nádoru: 1) biotop HAT, což se týká části nádoru s vysokým stupněm angiogenního zesílení, 2) biotop LAT, který označuje méně angiogenně zesilující nádorovou oblast nádoru, 2) IPE biotop, což označuje potenciálně infiltrovaný periferní edém, a 4) biotop VPE, který označuje vazogenní periferní edém nádoru (Juan-Albarracin et al, 2016). Z těchto různých vaskulárních biotopů lze vypočítat markery perfuzního zobrazování, jako je relativní objem krve v mozku, a bylo prokázáno, že jsou klinicky relevantní pro prognózu. Metodika HTS, stejně jako prognostická kapacita těchto perfuzních zobrazovacích markerů, byly ověřeny retrospektivní multicentrickou studií, která zahrnovala 184 pacientů s gliomem vysokého stupně ze 7 evropských center.

Kromě toho byly nalezeny relevantní souvislosti mezi perfuzními markery a klinicky rutinními biomarkery, jako je mutace IDH, metylace MGMT (Fuster-Garcia et al, 2020), molekulární podtyp nebo oblast mikrocév.

S ohledem na tyto slibné výsledky a za účelem vyvinutí systému podpory rozhodování založeného na modelech umělé inteligence na úrovni pixelů pro rozhodování o léčbě u vysoce kvalitního gliomu je nutné vypracovat prospektivní studii a na biologické úrovni ověřit vaskulární biotopy definované HTS metodika.

Navrhované cíle jsou založeny na následující hypotéze:

I. Vzhledem k tomu, že biotopy nádorových a edémových HTS (HAT, LAT, IPE a VPE) byly prokazatelně odlišné ve vztahu k jejich hemodynamickému a vaskulárnímu chování, hlavní hypotézou je, že se jedná o biotopy, které jsou také významně odlišné ve vaskulárním, tkáňovém, buněčné a molekulární úrovni.

II. V předchozích studiích byly nalezeny významné souvislosti mezi perfuzními zobrazovacími markery vypočítanými pomocí HTS metodologie a molekulárními i histopatologickými markery (užitečné při prognóze, monitorování a hodnocení terapií). Hypotézou tedy je, že existují relevantní asociace mezi zobrazovacími markery a klinicky rutinními biomarkery, jako jsou molekulární a histopatologické markery.

III. Předběžné studie ukázaly souvislosti mezi perfuzními zobrazovacími markery a molekulárními markery souvisejícími s imunitním působením/supresí. Kromě toho předchozí práce prokázaly, že imunitní a genomické korelace odpovědi na imunoterapii, jako je anti-PD-1, u glioblastomu. Proto nalezení korelací mezi těmito imunitními a genomickými signaturami s perfuzními zobrazovacími markery může být užitečné pro rozhodování a hodnocení imunoterapie.

IV. Předběžné retrospektivní studie prokázaly silnou souvislost mezi perfuzními zobrazovacími markery vypočtenými v prostředí s vysokou a nízkou angiogenitou a celkovým přežitím pacienta. Tyto robustní souvislosti mezi perfuzními zobrazovacími markery a dobou přežití budou prokázány prospektivní studií.