Badanie dawkowania promieniowania w skojarzeniu z tislelizumabem i pamiparibem u pacjentów z wcześniej leczonym rakiem głowy i szyi

Kryteria przyjęcia:

• Klinicznie udokumentowany nawracający rak głowy i szyi wymagający terapii regionalnej.
• Badanie wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV) w kierunku pierwotnych guzów jamy ustnej i gardła na podstawie dodatniego wyniku immunohistochemicznego p16 (IHC)
• Dostępność więcej niż (lub równowartość) 10 niebarwionych szkiełek 5 mikronowych (należy dostarczyć do Centrum Zasobów Tkanek Ludzkich na Uniwersytecie w Chicago). Pacjenci, którzy nie mogą spełnić tego wymogu, będą musieli przejść nową biopsję przed włączeniem do badania.
• Nawracający lub drugi pierwotny, wcześniej napromieniowany rak płaskonabłonkowy głowy i szyi bez klinicznie mierzalnie odległych przerzutów lub skąpoprzerzutowa choroba o małej objętości, którą można poddać stereotaktycznej radioterapii ciała (SBRT) lub innej terapii mającej na celu wyleczenie (np. chirurgia, radioterapia ablacyjna)
• Wcześniejsza radioterapia zakończona w ciągu 4 miesięcy (lub dłużej) i/lub chemioterapia, immunoterapia lub terapia celowana zakończona 1 miesiąc (lub wcześniej) przed włączeniem do badania, a pacjent powinien ustąpić po wszelkich działaniach niepożądanych.
• Dozwolone jest wcześniejsze zahamowanie zaprogramowanej śmierci-1 (PD-1)/zaprogramowanej śmierci ligandem-1 (PD-L1).
• Dozwolona jest wcześniejsza chemioterapia.
• Kwalifikują się pacjenci poddawani chirurgicznemu leczeniu ratunkowemu z dodatnim marginesem lub poszerzeniem pozawęzłowym lub inni pacjenci wysokiego ryzyka stwierdzeni podczas wielodyscyplinarnej rady onkologicznej, którzy kwalifikują się do uzupełniającej ponownej radioterapii.
• 18 lat i więcej.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group wynosi jeden lub mniej.
• Oczekiwana długość życia powyżej 12 tygodni.
• Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu podczas badania przesiewowego u pacjentek w wieku rozrodczym.
• Pacjenci muszą mieć prawidłowe funkcje narządów i szpiku kostnego, zgodnie z wartościami laboratoryjnymi, które zostaną potwierdzone przez lekarza prowadzącego badanie.

• Wiek, płeć i status reprodukcyjny:

  1. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP = kobieta przed menopauzą zdolna do zajścia w ciążę) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku.
  2. Kobiety nie mogą karmić piersią.
  3. WOCBP musi wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących wysoce skutecznych metod antykoncepcji przez cały czas trwania leczenia i przez 180 dni (6 miesięcy) po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
  4. Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji przez cały okres leczenia badanym lekiem oraz 180 dni (6 miesięcy) po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
  5. Mężczyźni z azoospermią i WOCBP, którzy stale nie są aktywni heteroseksualnie, są zwolnieni z obowiązku stosowania antykoncepcji. Kobiety muszą nadal przechodzić testy ciążowe, jak opisano w tej sekcji.

Badacze powinni doradzać WOCBP i mężczyznom, którzy są aktywni seksualnie z WOCBP, na temat znaczenia zapobiegania ciąży i konsekwencji nieoczekiwanej ciąży. Badacze powinni doradzać WOCBP i mężczyznom aktywnym seksualnie z WOCBP w zakresie stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji. Wysoce skuteczne metody antykoncepcji mają wskaźnik niepowodzeń <1%, jeśli są stosowane konsekwentnie i prawidłowo.

• Jako minimum, uczestnicy muszą wyrazić zgodę na stosowanie jednej wysoce skutecznej metody antykoncepcji wymienionej w Załączniku D. Ponadto od mężczyzn oczekuje się stosowania prezerwatyw zgodnie z Załącznikiem D. Wpływ tislelizumabu i pamiparybu na rozwijający się płód ludzki są nieznane. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że przeciwciała monoklonalne i inhibitory PARP mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody kontroli urodzeń; abstynencja) przed włączeniem do badania i przez cały okres udziału w badaniu. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 6 miesięcy po zakończeniu podawania pamiparybu i tislelizumabu.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• • Wcześniej nieleczeni pacjenci z chorobą lokoregionalną nie kwalifikują się.

  • Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej.
  • Pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych innych środków badawczych.
  • Historia reakcji alergicznych przypisywana związkom o podobnym składzie chemicznym lub zaróbkom użytym w badaniu.

  • Każdy stan, który wymagał ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (> 10 mg prednizonu na dobę lub równoważnego) lub innym lekiem immunosupresyjnym ≤ 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku (leków).

    • Uwaga: Pacjenci, którzy obecnie lub niedawno stosowali którykolwiek z poniższych schematów leczenia kortykosteroidami, nie są wykluczeni:
• Kortykosteroid zastępujący nadnercza (dawka prednizonu ≤ 10 mg na dobę lub odpowiednik)
• Miejscowe, do oczu, dostawowe, donosowe lub wziewne kortykosteroidy o minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym

• Krótki kurs (≤ 7 dni) kortykosteroidów przepisywanych profilaktycznie (np. w przypadku alergii na środek kontrastowy) lub w leczeniu stanu nieautoimmunologicznego (np. reakcja nadwrażliwości typu późnego wywołana przez alergen kontaktowy)

  • Ma nadwrażliwość na tislelizumab, pamiparib lub jakikolwiek inny lek stosowany w tym protokole.
  • Ma znaną historię czynnej gruźlicy (zakażenie Bacillus tuberculosis)
  • Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątek stanowi rak podstawnokomórkowy skóry lub rak płaskonabłonkowy skóry, który został poddany potencjalnie leczniczej terapii lub rak szyjki macicy in situ lub wszelkie nowotwory, które prawdopodobnie nie wpłyną na oczekiwaną długość życia w ciągu kolejnych 3 lat bez aktywnego leczenia (np. raka gruczołu krokowego o niskim stopniu złośliwości przy braku leczenia) lub przebyta ostra białaczka szpikowa (AML)/zespół mielodysplastyczny (MDS).
  • Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która w ciągu ostatniego roku wymagała leczenia ogólnoustrojowego (np. za pomocą sterydów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza m.in. dawki lewotyroksyny, insuliny lub fizjologicznych kortykosteroidów w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp. nie są uważane za formę leczenia ogólnoustrojowego.
  • Znana jest historia lub jakiekolwiek objawy czynnej śródmiąższowej choroby płuc, niezakaźnego zapalenia płuc lub niekontrolowanych chorób płuc, w tym zwłóknienia płuc lub ostrych chorób płuc.
  • Ma historię ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2).
  • Stwierdzono aktywne zapalenie wątroby typu B (np. HBsAg reagujące) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo]). Jednakże, jeśli wyeliminowany podmiot kwalifikuje się.

  • Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 28 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii.

    o Uwaga: Szczepionki przeciwko COVID-19 są dozwolone, z wyjątkiem żywych szczepionek, które mogą zostać opracowane. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia. Szczepionek nie należy podawać w fazie chemioterapii, dopóki czynność szpiku się nie unormuje, ponieważ szczepionki mogą nie być skuteczne w okresach supresji szpiku.

  • Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, niekontrolowana arytmia serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
  • Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych.
  • Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, o których wiadomo, że są silnymi induktorami CYP3A (np. awasimib, karbamazepina, mitotan, fenobarbital, fenytoina, ryfabutyna, ryfampicyna/ryfampicyna) nie kwalifikują się. Pacjenci otrzymujący preparaty ziołowe/leki, takie jak ziele dziurawca (Hypericum perforatum), również nie kwalifikują się. Patrz sekcje 5.5.2 i 5.5.3 dotyczące zabronionych leków w trakcie badania.

Ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest, aby regularnie przeglądać często aktualizowaną listę, taką jak http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medyczne teksty referencyjne, takie jak Physicians' Desk Reference, mogą również zawierać te informacje. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy.

• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ pamiparib jest inhibitorem PARP, a tislelizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym będącym wariantem immunoglobuliny G4 (IgG4) o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki pamiparibem i tislelizumabem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona pamiparibem i tislelizumabem.
• Pacjenci HIV-pozytywni poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych z pamiparibem i tislelizumabem. Ponadto ci pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji, gdy są leczeni terapią hamującą czynność szpiku.
• Choroba/zabieg znacząco wpływający na czynność przewodu pokarmowego, taki jak zespół złego wchłaniania, resekcja żołądka lub jelita cienkiego, zabiegi chirurgii bariatrycznej, objawowe zapalenie jelit, częściowa lub całkowita niedrożność jelit, perforacja lub przetoka przewodu pokarmowego. Uwaga: choroba refluksowa przełyku w trakcie leczenia inhibitorami pompy protonowej jest dozwolona (przy założeniu braku możliwości interakcji lekowych).