Wstrzyknięcie TQB2450 połączone z chemioterapią, a następnie sekwencyjne połączenie z kapsułką chlorowodorku anlotynibu w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego płaskonabłonkowego niedrobnokomórkowego raka płuc.

Kryteria przyjęcia:

• Zgodnie z 8. wydaniem International Association for the Study of Lung Cancer i American Joint Committee on Cancer Classification, stopień zaawansowania raka płuca według klasyfikacji TNM to miejscowo zaawansowany (stadium ⅢB/ⅢC), przerzutowy lub nawracający (stadium IV) pacjenci z NSCLC.
• w wieku 18-75 lat (liczony na podstawie daty podpisania ICF); Mężczyzna czy kobieta; Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynik 0-1; szacowany czas przeżycia ≥ 3 miesiące.
• Zgodnie ze standardem RECIST 1.1 istnieje co najmniej jedna zmiana mierzalna. Jeśli zmiana mierzalna znajduje się w obszarze radioterapii, należy ją jednoznacznie określić jako stan postępujący.
• Pacjenci, którzy w przeszłości nie otrzymywali ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej z powodu zaawansowanej, nawracającej lub przerzutowej choroby. W przypadku osób, które w przeszłości otrzymywały chemioterapię uzupełniającą, odstęp między czasem nawrotu a ostatnią chemioterapią uzupełniającą powinien wynosić co najmniej 6 miesięcy; Odstęp między zakończeniem poprzedniej radioterapii klatki piersiowej a tym leczeniem powinien być dłuższy niż 6 miesięcy, a odstęp między radioterapią paliatywną klatki piersiowej a tym leczeniem powinien być dłuższy niż 7 dni.
• Należy dostarczyć skrawki tkanki guza, które nie zostały poddane radioterapii w momencie lub po rozpoznaniu zaawansowanego lub przerzutowego NSCLC. Służą one do wykrywania ekspresji PD-L1. Próbki tkanki guza muszą być próbkami archiwalnymi lub świeżo pobranymi w ciągu 12 miesięcy przed randomizacją.

• funkcja głównego narządu jest dobra, spełnia następujące standardy.

  1. Standardy rutynowego badania krwi (bez transfuzji krwi lub korekty lekami czynnika hematopoetycznego w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym):

     1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5×109 /l;
     2. płytki krwi ≥100 x 109 /l;
     3. Hemoglobina ≥90 g/l.

  2. Badanie biochemiczne krwi powinno spełniać następujące normy:

     1. Bilirubina całkowita (TBIL) ≤ 2 × górna granica normy (GGN) (pacjenci z zespołem Gilberta ≤ 3 × GGN);
     2. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤2,5 × GGN. Jeśli towarzyszą mu przerzuty do wątroby, ALT i AST≤5×GGN;
     3. Stężenie kreatyniny (Cr) w surowicy ≤1,5×GGN lub klirens kreatyniny oszacowany za pomocą wzoru przesączania kłębuszkowego Cockcrofta-Gaulta ≥60 ml/min;
     4. Albumina surowicy (ALB) ≥30 g/L.
  3. Standard rutynowego badania moczu: rutynowy mocz wskazuje białko w moczu <++; jeśli białko w moczu ≥++, konieczne jest potwierdzenie ilościowego dobowego białka w moczu ≤1,0 g.
  4. Standardy testu krzepliwości krwi: czas protrombinowy (PT), czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT), międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5 ​​× ULN (bez leczenia przeciwzakrzepowego).
  5. hormon stymulujący tarczycę (TSH) ≤ GGN; jeśli jest nieprawidłowy, należy zbadać poziomy T3 i T4. Jeśli poziomy T3 i T4 są normalne, można je wybrać.
  6. Ocena ultrasonograficzna dopplera w kolorze serca: frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50%.
  7. Ocena 12-odprowadzeniowego EKG: QTc<450ms (mężczyzna), QTc<470ms (kobieta).
• Kobiety w wieku rozrodczym powinny wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych w okresie badania i 6 miesięcy po zakończeniu badania oraz mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania; mężczyźni powinni wyrazić zgodę na okres studiów i 6 miesięcy po zakończeniu okresu studiów Skuteczne środki antykoncepcyjne muszą być stosowane wewnętrznie.
• Pacjenci dobrowolnie przystąpili do badania, podpisali formularz świadomej zgody i dobrze przestrzegali.

Kryteria wyłączenia:

• Choroba nowotworowa i historia medyczna:

  1. Przerzuty do mózgu istnieją przed rejestracją. Można uwzględnić osoby spełniające jedno z poniższych wymagań;

     1. Otrzymałeś w przeszłości leczenie przerzutów do mózgu (operację/radioterapię) i spełniasz wszystkie poniższe kryteria:

        • tylko przerzuty nadnamiotowe i przerzuty do móżdżku,
        • stan musi być stabilny przez ≥ 2 tygodnie i nie stwierdza się w badaniach obrazowych nowych przerzutów do mózgu lub ekspansji przerzutów do mózgu;
        • nie ma objawów przerzutów do mózgu, a pacjent musi zaprzestać stosowania kortykosteroidów/środków odwadniających przez co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania badanego leku;

     2. Pacjent nie był w przeszłości leczony z powodu przerzutów do mózgu i spełnia wszystkie poniższe kryteria:

        • maksymalna średnica zmiany jest mniejsza niż 2 cm;
        • stan musi być stabilny przez ≥ 2 tygodnie (nie stwierdzono nowych przerzutów do mózgu lub rozszerzonych przerzutów do mózgu w badaniach obrazowych) i nie ma objawów neurologicznych spowodowanych uciskiem tkanki mózgowej;
        • podmiot musiał zaprzestać stosowania kortykosteroidów/środków odwadniających przez co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania badanego leku;
  2. Istnieją przerzuty do śródmózgowia, mostu, rdzenia przedłużonego, rdzenia kręgowego i opon mózgowych;
  3. Inne nowotwory złośliwe pojawiły się lub występowały w ciągu 3 lat. Można uwzględnić następujące dwa przypadki: inne nowotwory złośliwe leczone pojedynczą operacją osiągnęły 5-letnie przeżycie wolne od choroby (DFS) z rzędu; Wyleczony rak szyjki macicy in situ, nieczerniakowy rak skóry i powierzchowny guz pęcherza moczowego [ta (guz nieinwazyjny), tis (rak in situ) i T1 (guz naciekający błonę podstawną)];
  4. Typ centralny, rak płaskonabłonkowy jamy ustnej (głównie w głównym oskrzelu i wokół wnęki); Obrazowanie pokazuje, że guz nacieka duże naczynia krwionośne lub jest niejasno oddzielony od naczyń krwionośnych, lub badacz ocenia, że ​​guz prawdopodobnie nacieka ważne krwi naczyń i spowodować śmiertelne krwawienie podczas kolejnego badania (główne naczynia w klatce piersiowej obejmują aortę płucną, lewą tętnicę płucną, prawą tętnicę płucną, cztery żyły płucne, żyłę główną górną, żyłę główną dolną i aortę);
  5. Występuje ucisk rdzenia kręgowego i/lub ciężkie uszkodzenie kości spowodowane przerzutami nowotworu do kości, w tym patologiczne złamanie i silny ból kości ze słabą kontrolą;
  6. Pacjenci z jamą surowiczą (klatką piersiową, jamą brzuszną lub jamą osierdzia), którzy wymagają wielokrotnego drenażu w celu złagodzenia objawów klinicznych (określonych przez badacza) lub którzy otrzymali drenaż wysięku z jamy surowiczej w celu leczenia w ciągu 2 tygodni przed leczeniem .

• Poprzednie terapie przeciwnowotworowe:

  1. Poddano leczeniu zastrzeżonymi lekami chińskimi ze wskazaniami przeciwnowotworowymi określonymi w instrukcji leku zatwierdzonej przez NMPA w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia (w tym złożone kapsułki kantarydyny, zastrzyk Kangai, kapsułka/zastrzyk Kanglaite, zastrzyk Aidi, zastrzyk oleju z brucea javanica /kapsułka, tabletka/zastrzyk Xiaoaiping, kapsułka Huachansu itp.);
  2. Otrzymane wcześniej powiązane leki immunoterapeutyczne na zaprogramowaną śmierć 1 (PD-1), PD-L1, antygen-4 związany z cytolitycznymi limfocytami T (CTLA-4) itp.;
  3. Wcześniejsze stosowanie leków antyangiogennych, takich jak bewacyzumab, anlotynib, apatynib, lenwatynib, sorafenib, sunitynib, regorafenib, fruquintinib itp.;
  4. Brak powrotu do zdrowia po toksyczności i/lub powikłaniach poprzednich interwencji CTCAE ≤1, z wyjątkiem wypadania włosów i neuropatii obwodowej ≤2;

• Połączone choroby i historia medyczna:

  1. Marskość wątroby, czynne zapalenie wątroby*;(Uwaga: aktywne zapalenie wątroby (odniesienie do zapalenia wątroby typu B: HBV-DNA > 1*103 kopii/ml lub > 2000IU/ml), gdy HBsAg jest dodatni. Odniesienie do zapalenia wątroby typu C: przeciwciała HCV są dodatnie, a wartość wykrywalna miana HCV przekracza górną granicę normy);
  2. Nieprawidłowości nerek: i.Niewydolność nerek wymaga hemodializy lub dializy otrzewnowej; ii.Przebyty lub istniejący zespół nerczycowy, przewlekłe zapalenie nerek.

  3. Zaburzenia sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe:

     1. Pacjenci z przebytą lub obecną niewydolnością serca, blokiem przedsionka stopnia II lub wyższym:
     2. Zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dusznica bolesna, nadkomorowe lub komorowe zaburzenia rytmu o znaczeniu klinicznym wymagają leczenia lub interwencji;
     3. Zator naczyniowy i incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijający atak niedokrwienny, krwotok mózgowy i zawał mózgu) wystąpiły w ciągu 9 miesięcy (profilaktyczne stosowanie leczenia przeciwzakrzepowego jest dozwolone u pacjentów ze skłonnością do zakrzepów lub w trakcie leczenia przeciwzakrzepowego).
     4. Po więcej niż dwóch rodzajach farmakoterapii kontrola ciśnienia krwi nadal nie jest idealna (ciśnienie skurczowe ≥ 150 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe ≥ 90 mmHg).

  4. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe:

     1. Niezdolność do przyjmowania leków (takich jak niezdolność do połykania, niedrożność jelit itp.);
     2. Historia zespołu złego wchłaniania lub innych chorób, które zakłócają wchłanianie z przewodu pokarmowego;
     3. Otrzymał leczenie czynnej choroby wrzodowej w ciągu ostatnich 6 miesięcy;
     4. Pomimo maksymalnego leczenia nadal występuje przewlekła biegunka stopnia 2 i wyższego;
     5. Inne stany określone przez badacza, które mogą powodować krwawienie z przewodu pokarmowego i perforację.

  5. Historia niedoboru odporności:

     1. Mają historię niedoboru odporności, w tym wirusa HIV lub inne nabyte lub wrodzone choroby niedoboru odporności;
     2. Czynna choroba autoimmunologiczna lub choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, w tym między innymi choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, autoimmunologiczne zapalenie wątroby/zapalenie jelit/zapalenie naczyń/zapalenie nerek itp.
     3. Przygotować się do poddania się lub wcześniej otrzymać przeszczep narządu;
     4. Pacjenci, którzy wymagają systemowego lub miejscowego leczenia immunosupresyjnego w celu osiągnięcia celów immunosupresyjnych i muszą je kontynuować w ciągu dwóch tygodni przed randomizacją (z wyjątkiem dawki dobowej glikokortykosteroidów <10 mg prednizonu lub innych równoważnych hormonów). (Uwaga: hormonalna terapia zastępcza (taka jak tyroksyna, insulina lub fizjologiczna kortykosteroidowa terapia zastępcza w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za terapię ogólnoustrojową i może być stosowana.)

  6. Ryzyko krwawienia:

     1. Cierpiały na krwawienia lub koagulopatie w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia lub stosowały warfarynę, aspirynę i inne leki hamujące aglutynację płytek krwi (z wyjątkiem leków profilaktycznych aspiryny ≤100 mg/d);
     2. miał krwioplucie >2,5 ml/dobę w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia;
     3. Niezależnie od ciężkości, pacjenci z jakąkolwiek historią krwawienia lub koagulopatii;
     4. Otrzymali poważne leczenie chirurgiczne, otwartą biopsję itp. w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia;
     5. Długotrwałe niezagojone rany lub złamania, z wyjątkiem złamań patologicznych;
  7. Słaba kontrola cukrzycy typu I lub II (glikemia na czczo (FBG) > 10mmol/L);
  8. Ciężkie infekcje w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w tym między innymi hospitalizacja z powodu bakteriemii, ciężkiego zapalenia płuc lub innych ciężkich infekcji; osoby z aktywnymi infekcjami stopnia ≥ 2 w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia lub gorączka o nieznanej przyczynie wystąpiła w okresie przesiewowym i przed pierwszym podaniem >38,0℃;
  9. Przebyta lub istniejąca pylica płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, (niezakaźne) zapalenie płuc wymagające leczenia kortykosteroidami nadnerczy, aktualnie cierpiące na inne rodzaje zapalenia płuc ≥2 lub testy czynnościowe płuc potwierdziły poważne upośledzenie czynności płuc (natężona objętość wydechowa w pierwszej sekundzie (FEV1) lub zdolność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla (DLCO) lub DLCO na objętość pęcherzyków płucnych (DLCO/VA) odpowiada oczekiwanej wartości %<40%) i innym obiektywnym dowodom;
  10. Pacjenci z aktywną gruźlicą w ciągu 1 roku przed włączeniem; osoby z historią aktywnego zakażenia gruźlicą płuc 1 rok temu muszą przedstawić wyraźne dowody wyleczenia przed włączeniem; w przypadku podejrzenia gruźlicy w okresie skriningu należy wykonać RTG klatki piersiowej i plwocinę Wejście do grupy dopiero po ustąpieniu płynu i objawów klinicznych;
  11. Alergie lub ciężkie alergie w przeszłości lub ciężkie reakcje nadwrażliwości po otrzymaniu innych terapii przeciwciałami monoklonalnymi lub znane alergie na składniki substancji pomocniczych badanego leku;
  12. Wcześniejsza historia ciężkich zaburzeń psychicznych;
  13. Osoby z historią nadużywania narkotyków, alkoholu lub narkotyków;
• Koniec poprzedniego badania klinicznego (ostatnia dawka) przypada na mniej niż 4 tygodnie lub 5 okresów półtrwania badanego leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy.
• Historia szczepień żywymi atenuowanymi szczepionkami w ciągu 28 dni przed randomizacją lub planowanym szczepieniem żywymi atenuowanymi szczepionkami w okresie badania. Szczepionka przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań jest zwykle szczepionką zawierającą inaktywowane wirusy i można ją szczepić w okresie badania.
• Pacjentki w czasie ciąży lub laktacji.
• W przypadku pacjentów ze znaną mutacją EGFR wrażliwą, fuzją ALK i fuzją ROS1 wykrywanie nie jest obowiązkowe w przypadku osób o nieznanym statusie genu
• Z punktu widzenia badacza może to zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub innymi poważnymi, ostrymi lub przewlekłymi chorobami medycznymi lub nieprawidłowościami laboratoryjnymi, które mogą zakłócać interpretację wyników badania, lub z innych powodów, które nie są odpowiednie za udział w tym badaniu klinicznym.